不同剂量来曲唑联合低剂量HMG治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床效果

何 珊 刘大艳 宁 艳 陈鹏典 蒋绍艳 马 飞 吴家满 吴芳婷

1.南方医科大学附属深圳市妇幼保健院药剂科，广东深圳 518028；2.南方医科大学附属深圳市妇幼保健院生殖医学中心，广东深圳 518028；3.南方医科大学附属深圳市妇幼保健院中医科，广东深圳 518028

排卵障碍是多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）最典型的临床表现，是导致无排卵性不孕症的主要因素，在实际临床工作中，诱导排卵是其最主要的治疗手段[1]。来曲唑是新一代的芳香化酶抑制剂，在临床上作为PCOS 首选一线促排卵药物[2-3]，作用机制主要是通过抑制雌激素合成途径限速酶即芳香化酶的活性，使体内的促性腺激素合成释放增加，促进卵泡生长与发育[4]。在促排卵过程中，来曲唑联合低剂量的尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）可进一步提高临床妊娠率[5]。Franik 等[6]总结了近年不同学者应用来曲唑促排卵的随机对照试验，发现使用来曲唑促排卵的剂量是最具争议的，在不同的研究报道中，所推荐的最佳使用剂量各有不同。本研究旨在探讨不同剂量来曲唑联合低剂量HMG 对PCOS 所致不孕患者的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年1 月至2020 年12 月南方医科大学附属深圳市妇幼保健院生殖医学中心进行常规促排卵治疗的189 例PCOS 不孕患者为研究对象，依据随机数字表法，将患者分为三组，其中12 例患者因上呼吸道感染、排卵日男方勃起功能障碍、个人因素等原因未能完成全部治疗及检查，最终纳入A 组58 例、B 组62 例、C 组57 例。PCOS 诊断采用2003 年鹿特丹会议修正的诊断标准[7]。纳入标准：①年龄20～36 岁；②造影或宫腹腔镜手术证实双侧输卵管通畅；③肝、肾功能正常；④男方精液检查指标正常。排除标准：①患有生殖或泌尿系统感染或其他传染性疾病；②患有精神及心理功能障碍性疾病或先天性疾病；③长期接触可能导致胎儿畸形的化学性、放射性物质或药物；④妇科超声检查提示附件包块等异常情况[8]。本研究已通过深圳市妇幼保健院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

患者于月经第2～5 天开始口服来曲唑（浙江海正药业股份有限公司，生产批号：21803311，2.5 mg/片），A 组服药剂量为2.5 mg、B 组服药剂量为5.0 mg、C 组服药剂量为7.5 mg，共5 d。服药结束，行阴道B 超检查，如没有优势卵泡发育，每天加用HMG（75 IU/支，丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：181015）75 IU，连续肌内注射，期间通过阴道B 超监测卵泡生长发育情况，根据卵泡发育数量和大小及时调整HMG 的使用剂量。当B 超监测发现优势卵泡平均直径≥18 mm，注射10 000 IU 的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）（丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：181110，2000 IU/支）诱发排卵，患者于HCG 注射后24～48 h 同房。

1.3 观察指标

患者于月经期第2～5 天，静脉抽血检测促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、雌二醇（estrdiol，E2）以及睾酮（testoserone，T）水平；HCG 日再次抽血检测LH、E2、T 水平；记录卵泡成熟天数、HMG 使用剂量及使用天数、卵泡发育数量、子宫内膜厚度、临床妊娠例数、流产例数、生化妊娠例数、卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生例数、多胎妊娠例数等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基本情况比较

三组年龄、不孕年限、用药前体重指数（body mass index，BMI）、FSH、LH、E2、T 比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表1。

表1 三组基本情况比较（±s）

表1 三组基本情况比较（±s）

注 BMI：体重指数；AMH：抗苗勒管激素；FSH：促卵泡生成素；LH：促黄体生成素；E2：雌二醇；T：睾酮

2.2 三组诱发排卵效果比较

三组HCG 日子宫内膜厚度、最大卵泡直径比较，差异无统计学意义（P >0.05）。三组卵泡成熟天数、HMG 使用天数及剂量、HCG 日≥18 mm 卵泡数、HCG日≥15 mm 卵泡数比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。B、C 组卵泡成熟天数、HMG 使用天数长于A 组，HMG 使用剂量低于A 组，HCG 日≥18 mm 卵泡数及≥15 mm 卵泡数多于A 组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表2。

表2 三组诱发排卵效果比较（±s）

表2 三组诱发排卵效果比较（±s）

注 与A 组比较，aP <0.05。HMG：尿促性腺激素；HCG：人绒毛膜促性腺激素

2.3 三组HCG 日性激素水平比较

三组HCG 日LH、T 水平比较，差异无统计学意义（P >0.05）；三组HCG 日E2水平比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。B、C 组HCG 日E2水平高于A 组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表3。

表3 三组HCG 日性激素水平比较（±s）

表3 三组HCG 日性激素水平比较（±s）

注 与A 组比较，aP <0.05。LH：促黄体生成素；E2：雌二醇；T：睾酮

2.4 三组妊娠情况比较

三组均未发生OHSS；三组临床妊娠、多胎妊娠、流产、生化妊娠者占比比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表4。

表4 三组妊娠情况比较[例（%）]

3 讨论

PCOS 是一种以生殖障碍及内分泌代谢紊乱为主要特征的疾病，给育龄期女性带来很大的烦恼，稀发排卵或无排卵是其主要临床表现。据报道，PCOS 发病率为5%～10%，是无排卵性不孕症的主要发病原因，占这类患者的30%～60%[9]。在临床工作中，主要治疗手段是通过诱导排卵来解决PCOS 的排卵障碍问题[10]。研究不同剂量的促排卵药物使用、探索不同药物之间联合促排卵方案对帮助PCOS 不孕患者获得成功妊娠具有重要意义。

来曲唑为第三代芳香化酶抑制剂，常用于乳腺癌的治疗，Mitwally 等[11]首次应用来曲唑治疗克罗米芬促排卵失败的患者，并获得成功，随后其应用被广泛推广。近年来，临床医生越来越多地使用来曲唑进行促排卵治疗，临床效果也得到广泛肯定[12-13]。来曲唑诱导卵泡发育的作用机制尚不清楚，目前根据已有研究猜测可能是两种途径，分别是通过中枢和外周发挥作用。中枢作用的原理主要是通过抑制体内雌激素合成的限速酶，也就是芳香化酶的活性，导致雌激素生成减少，使得体内雌激素水平降低，从而解除雌激素对促性腺激素的负反馈作用，促性腺激素释放增加，达到促进卵泡生长与发育的作用[14]。而外周作用的原理是来曲唑与内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，抑制体内雄激素底物向雌激素转变，使卵巢组织内的雄激素水平升高[15]，然后刺激众多内分泌和旁分泌因子发挥作用，优化卵巢内卵泡的生长环境，从而促进卵泡生长和发育。近年来，来曲唑联合HMG 促排卵被越来越多地应用在治疗PCOS 不孕患者，数据研究表明，此联合应用的方法具有良好的临床治疗效果[16]。其原因在于来曲唑有效阻断雌激素来源，使卵巢中雄激素富集，雄激素能够进一步激发卵泡FSH 受体活性，加强外源性FSH 作用，帮助卵泡发育，联合使用HMG 可以增强来曲唑促进卵泡生长的治疗效果[17]。

目前应用来曲唑促排卵治疗的剂量仍没有相应的共识，不同文献中推荐的最佳使用剂量也不尽相同，有研究认为，对PCOS 不孕患者进行促排卵时，与使用2.5 mg 来曲唑进行促排卵比较，使用5.0 mg 来曲唑进行促排卵的临床妊娠率更高；而当剂量增加至7.5 mg 时，临床妊娠率并不会随之增加[6]。肖楠等[18]研究结果显示，与来曲唑2.5 mg 组比较，来曲唑5.0 mg组用药剂量产生优势卵泡数目增加，但多胎妊娠率及OHSS 的发生风险并未增加。有学者将5.0 mg 或7.5 mg剂量的来曲唑分别用于PCOS 不孕患者进行促排卵治疗，发现两种剂量并无明显优势[19]。最近的一篇研究将PCOS 不孕患者分为两组，一组服用5.0 mg 来曲唑，另外一组注射HMG，研究发现两组卵泡发育及妊娠率无差别，但5.0 mg 来曲唑组卵巢囊肿及OHSS 发生率更低[20]。Thomas 等[21]尝试使用口服来曲唑逐步增量的方式对PCOS 不孕患者进行促排卵治疗，认为其能够缩短促排卵时间，并且降低并发症的发生风险。目前应用不同剂量来曲唑联合低剂量HMG 对PCOS患者促排卵治疗的研究较少，需要更多的临床试验来研究其最佳使用方案。

本研究结果显示，所有患者均无不良反应，提示三种用药方案在PCOS 不孕患者促排卵时，不良反应的发生率、药物安全性均在可控范围内。本研究结果显示，三组最大卵泡直径比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而B、C 组卵泡成熟天数、HMG 使用天数长于A 组，HMG 使用剂量低于A 组，HCG 日≥18 mm卵泡数及≥15 mm 卵泡数多于A 组。产生这种结果的原因可能是B、C 组来曲唑剂量大于A 组，更大剂量的来曲唑抑制雌激素生成的作用更强，进一步增加FSH 释放，同时卵巢外周组织的雄激素浓度更高，进一步增加卵巢对HMG 的敏感性，促进多卵泡发育，而且缩短了促排卵的时间。

本研究结果显示，三组HCG 日子宫内膜厚度均能达到8 mm 以上，提示3 种剂量的来曲唑联合HMG促使卵泡生长发育的同时，不会影响子宫内膜生长到胚胎着床所需要的厚度。Lin 等[22]在冷冻胚胎移植使用促排卵方案准备子宫内膜过程中，将患者分为HMG组、来曲唑组及来曲唑联合HMG 组，发现来曲唑组及来曲唑联合HMG 组的临床妊娠率及着床率更高。与Zhang 等[23]的研究结论一致。其原因主要是由于来曲唑半衰期短，在卵泡生长晚期，其抑制体内雌性激素生成的作用基本消失，因此不影响子宫内膜生长，而在胚胎着床时已经彻底代谢，为精子穿行、胚胎着床提供合适的内环境，从而有利于妊娠[24]。本研究结果显示，B、C 组E2水平高于A 组，可能是由于B、C 组成熟卵泡数多于A 组，每个成熟的卵泡均会分泌雌激素，成熟卵泡数越多，体内累积的雌激素水平越高。本研究结果显示，B、C 组临床妊娠率高于A 组，可能是由于B、C 组成熟卵泡数大于A 组，增加了妊娠率，将来有必要增加样本量进一步研究。三组患者均无OHSS 发生，多胎妊娠数量少，虽然是由于来曲唑通过抑制雌激素生成的负反馈作用，使FSH 释放增加来帮助卵泡发育，但是来曲唑半衰期短，作用时间短，卵泡生长发育后，分泌的雌激素增加，又抑制了FSH 的释放，减少了卵泡发育的数量，降低了OHSS 的发生[25]。因此，来曲唑促排卵治疗单胎妊娠的概率较大，缓解了对卵巢的过度刺激。本研究结果显示，B、C 组各项指标比较，差异无统计学意义（P >0.05），提示7.5 mg及5.0 mg 来曲唑临床治疗效果并无优势，与肖楠等[18]的研究结果一致。

综上所述，不同剂量的来曲唑联合低剂量HMG均能有效改善PCOS 排卵障碍患者的卵泡生长发育，对子宫内膜厚度无不良影响，且多胎妊娠和OHSS 发生率低。其中月经第2～5 天来曲唑5.0 mg 口服5 d后，联合使用HMG，促排卵天数短，总体HMG 使用剂量较低，临床妊娠率高，使用方便，具有较高的应用价值。