五酯胶囊和/或金水宝胶囊对CYP3A5基因不表达型特发性膜性肾病患者他克莫司药代动力学的影响

高 菲 徐洋洋 成文娜 张 烨 蔺婷婷 魏传梅

1 滨州医学院药学院 山东 烟台 264003； 2 滨州医学院附属医院药学部 山东 滨州 256603

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是一种自身免疫性疾病，是导致成人肾病综合征(nephroticsyndrome，NS)的最常见原因，约40%的IMN患者最终进展为终末期肾衰竭(end-stage renal disease，ESRD)。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐，该病初始治疗首选激素联合烷化剂。考虑烷化剂短期和长期的严重副作用，2021年该组织推荐利妥昔单抗和钙调神经磷酸酶抑制剂(Cal-cineurininhibitor，CNI)为烷化剂基础治疗的替代品[1]。

环孢素A(cyclosporin A，CsA)和他克莫司(tacrolimus，TAC)是目前临床上最常使用的免疫抑制剂，TAC免疫抑制的药效强度是CsA的10～100倍[1]，是治疗IMN的常用药物之一，在临床上取得较为满意的疗效且不良反应轻，但治疗窗狭窄仅5～10 ng·mL-1、体内过程个体差异大、价格昂贵的缺点[2-4]限制了其应用，其疗效和不良反应常与血药浓度密切相关，而血药浓度受到另一些药物的影响。五酯胶囊(wuzhi capsules，WZC)作为护肝药物，是五味子的醇提取物，在临床上常用于治疗免疫抑制剂造成的肝损伤，口服WZC能够提高TAC的血药浓度，减少TAC的用药剂量[5-6]。CYP3A5基因在中国人群中的突变率高达71.17%[7]，关于CYP3A5基因多态性对WZC和TAC之间的相互作用的影响的报道多集中于肾移植患者。

金水宝胶囊(jinshuibao capsules，JSB)成分为发酵虫草菌粉(Cs-4)，可补益肺肾，秘精益气，是IMN临床常用的虫草制剂。CYP3A5基因不表达型患者采用TAC合用JSB的给药方案后的的谷浓度比单用同剂量TAC的谷浓度降低[8]。本研究前期发现JSB联合TAC与WZC的方案亦常见，故有必要对其联合用药对TAC血药浓度的影响程度进行研究，查阅文献未见此类报道。本研究旨在分析突变率较高的CYP3A5基因不表达型IMN患者TAC单用或配伍应用WZC和/或JSB后的血药浓度、日剂量、血药浓度/日剂量的关系，以期为CYP3A5基因不表达型IMN患者优化TAC联合用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年12月至2019年1月我院肾内科收治的经肾脏病理活检确诊IMN，FISH检测为CYP3A5基因不表达型的患者48例，其中男性患者29例，女性患者19例，年龄为16～71岁，平均年龄为(41.02±13.49)岁。入选标准为：①临床表现为NS，即血清白蛋白≤30 g/L，24 h尿蛋白定量≥3.5 g/d；②病理(光镜+免疫组化)诊断为IMN；③血肌酐<132 μmol/L；④诊断明确后采用TAC治疗方案，且治疗≥7 d；⑤FISH检测为CYP3A5基因不表达型。排除标准为：①TAC应用前1个月内接受过细胞色素P4503A4/5酶激动剂或抑制剂(如大环内酯类药物、利福平、地尔硫和抗真菌药物等)、免疫抑制剂或细胞毒类药物治疗；②合并严重并发症，如肾衰竭、重症感染及艾滋病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒阳性等；③育龄女性妊娠试验阳性或拒绝避孕；④对TAC过敏；⑤无症状、非肾病范围的蛋白尿；⑥FISH检测为CYP3A5基因表达型。本研究方案经滨州医学院附属医院伦理委员会批准。

1.2 分组 入选患者根据用药方案不同分为TAC组(n=6)、TAC+WZC组(n=19)、TAC+JSB组(n=9)、TAC+WZC+JSB组(n=14)。4组患者均给药TAC(0.5 mg/粒，胶囊，杭州中美华东制药有限公司，国药准字为H20094027)，早、晚餐前1 h口服，间隔12 h，初始剂量均为每日0.05 mg·kg-1，然后依据目标血药浓度5～10 ng·mL-1调整用药剂量；WZC(11.25/粒，四川禾正制药有限公司，国药准字为Z10983013)，单次剂量为11.25 mg，每日3次口服；JSB(0.33g/粒，江西济民可信金水宝制药有限公司，国药准字为Z10890003)，单次剂量为0.99 g，每日3次口服。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，一般选用依那普利片(10 mg/片，扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字为H32026568)或缬沙坦胶囊(80 mg/粒，北京诺华制药有限公司，国药准字为H20040217)，治疗过程中患者的血压维持在(120～130)/(80～90)mmHg之间。血压在120/80 mmHg以下的患者不考虑应用降压药物。

1.3 观察指标 收集入选患者人口学数据及TAC应用后第8、16和24周的各项临床指标，包括TAC应用剂量、血药浓度、血常规(白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板)，尿蛋白定量、肝功(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白)，血脂(总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)，肾功能(血肌酐、尿酸、尿素氮)，血糖。

谷浓度值(C0)的测定步骤为：EDTA抗凝管采集清晨空腹(抽血当日晨8:00未服药前)静脉全血2～3 mL，全自动生化分析仪(Viva-E，西门子)经相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定TAC的C0，同时根据个体用药剂量和体质量(W)计算日剂量D【mg·(kg·d)-1】，得到血药浓度与日剂量的比值，即C0/D【(ng·mL-1)/(mg·kg-1·d-1)】。

2 结果

2.1 一般资料的比较 4组患者在用药前人口学数据及各实验室指标之间的差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

2.2 TAC血药浓度的比较 治疗第8周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的TAC血药浓度分别为单用TAC时的110.70%、79.41%、95.04%。第16周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的TAC血药浓度分别为单用TAC时的93.86%、82.44%、82.48%。第24周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的TAC血药浓度分别为单用TAC时的101.26%、88.36%、87.44%。治疗第8、16、24周时，TAC+WZC+JSB组患者的TAC血药浓度分别为TAC+JSB组的119.68%、100.05%、98.96%，见表2。

表2 4组患者血药浓度的比较

2.3 TAC日剂量(D)的比较 治疗第8周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的TAC日剂量分别为单用TAC时的99.47%、130.00%、85.71%。治疗第16周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的TAC日剂量分别为单用TAC时的88.09%、140.35%、85.71%。治疗第24周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的TAC日剂量分别为单用TAC时的84.76%、129.82%、85.71%。治疗第8、16、24周时，TAC+WZC+JSB组患者的TAC日剂量分别为TAC+JSB组的65.93%、61.07%、66.02%，见表3。

表3 4组TAC日剂量的比较

2.4 C0/D的比较 治疗第8周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的C0/D分别为单用TAC时的101.62%、50.09%、118.39%。治疗第16周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的C0/D分别为单用TAC时的101.11%、50.44%、100.27%。治疗第24周时，TAC+WZC组、TAC+JSB组、TAC+WZC+JSB组患者的C0/D分别为单用TAC时的110.65%、58.41%、104.65%。治疗第8、16、24周时，TAC+WZC+JSB组患者的C0/D分别为TAC+JSB组的236.38%、198.80%、179.17%，见表4。

表4 4组TAC血药浓度/日剂量的比较

3 讨论

近年来，TAC广泛应用于IMN的临床治疗，其疗效逐步得到认可。本研究首次考察了在CYP3A5基因不表达型IMN患者中TAC配伍应用WZC及JSB后的血药浓度、日剂量、血药浓度/日剂量，旨在为优化TAC联合用药方案提供依据。

JSB具有补益肺肾、秘精益气的功效，中医认为激素性温，其可有效地减轻激素所致的不良反应，使撤药过程更为顺利，同时对慢性肾功能不全、高脂血症及肝硬化有效，故常用于IMN患者联合治疗方案中。本研究显示，在CYP3A5基因不表达型IMN患者中，JSB能使每单位TAC血药浓度减少40%～50%。与报道[8]中合用JSB的患者TAC清除率提高的结论相符。这提示，临床采用TAC+JSB治疗方案时需提高TAC剂量，以保证疗效。

本研究还显示，为达到TAC治疗血药浓度，TAC+WZC+JSB组TAC血药浓度/日剂量约为TAC+JSB组的2倍，而日剂量仅需后者的64%。鉴于TAC的价格昂贵，JSB降低每单位TAC血药浓度可增加患者的治疗成本。为提高患者用药依从性，应严格把握用药适应症，用药前全面权衡成本与收益。若因临床需要两者联合使用，本研究认为，CYP3A5基因不表达型IMN患者中加用WZC能提高TAC血药浓度达到其治疗浓度，可防止因合并用JSB造成的TAC血药浓度降低而造成的贻误治疗，也不会因加用WZC造成血药浓度超过治疗浓度而造成不良反应，且WZC、JSB、TAC均可按药品说明书用药。

有系统评价表明，TAC联合使用WZC的患者的TAC血药浓度高于TAC单药组[9]。CYP3A5*3基因多态性对WZC和TAC相互作用的影响存在差异。在CYP3A5*3*3基因型患者(研究对象为肾脏、心脏移植患者、系统性红斑狼疮患者、NS患者)中，WZC对TAC血药浓度影响较小或影响不明显[10-13]。本研究显示，TAC+WZC组与TAC组比较，血药浓度仅增加约2%，每单位TAC提升血药浓度的作用仅约4%。CYP3A5基因不表达型患者在中国人群中占71%，该类患者TAC血药浓度未达标时采用合用WZC以提高TAC血药浓度的方法值得商榷。

药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)主要发生在药动学方面，其中又以药物代谢性相互作用发生率最高，占药动学相互作用的40%[14-15]，其临床意义也最重要，主要是药物对代谢酶产生诱导或抑制所致[16]。TAC主要经肝脏CYP3A酶代谢，TAC与糖皮质激素[17-18]、抗菌药物[19]、中成药WZC[20]、钙通道阻滞剂[21]等多种药物都有药动学DDI，主要因为上述药物抑制或诱导了TAC主要代谢酶CYP3A的表达，从而改变了TAC的药动学参数。本研究推测JSB可能也是通过影响CYP3A酶的表达来降低TAC血药浓度，但未见其相互作用机制的报道，JSB影响TAC清除率的机制还有待进一步研究。

综上所述，本研究对CYP3A5基因不表达型IMN患者的TAC配伍应用WZC及JSBC后的血药浓度、用药日剂量、血药浓度/用药日剂量进行了探索，首次提出CYP3A5基因不表达型IMN患者中可考虑加用WZC，防止因并用JSB造成的TAC血药浓度降低，还提出CYP3A5基因不表达型IMN患者TAC血药浓度未达标时，合用WZC以提高TAC血药浓度的方法值得商榷。在实际工作中为保证该类患者有效的TAC浓度，需制定切实可行的血药浓度监测与基因检测相辅相成的工作流程，以达到有效、安全和经济的用药目的。本研究作为回顾性分析，可能存在选择性偏倚，受客观病例数的限制，随访时间较短等问题，故需要进一步大样本、高质量、长期随访的随机对照研究加以证实。