稽留流产病因学的相关研究进展

吕若婵，张林爱

稽留流产(missed abortion,MA)是指胚胎或胎儿发育停滞，在子宫腔内停留数天或数周，子宫颈保持闭合而未能及时自然排出。近年来，MA发病率逐年升高[1]，但目前仍有一些病因学方面的发病机制尚未有充足的证据。由于相当一部分的MA患者早期无明显临床表现，发病后患者会受到不同程度的身体及精神伤害。因此，本文通过对MA的影响因素进行分析，倡导早期防治，降低不良妊娠发生率。

1 染色体异常

染色体异常已成为大部分早期MA的主要致病因素[2]。染色体数目异常以常染色体三体最常见，多见16-三倍体和22-三倍体，大部分与减数分裂时性染色体不分离相关，通过基因载量的增加，打破了基因间的平衡[3]，从而导致早期MA的发生；而单体以45，X常见，即Turner综合征，多因父亲性染色体大量遗传物质丢失，导致胚胎死亡率增高[4]。罗伯逊易位与平衡易位导致染色体结构异常也愈渐增多，由于基因间的数量没有变化，携带者在临床表现上并未受影响，但也可能导致MA[5]。

脆性X综合征基因(FMR1)，又称家族性智力低下基因，它由一个不稳定的CGG三核苷酸串联重复序列组成在5’端非编码区。FMR1基因突变是导致卵巢储备功能减退和原发卵巢功能不足最重要的单基因因素已被证实[6]，但胚胎染色体异常与其相关性还存在争议[7-8]。

2 感染因素

TORCH感染与妊娠期子宫内感染导致MA有密切相关性，且感染时妊娠周数越小，宫腔内妊娠组织受影响越大[9]。妊娠期感染弓形虫(toxoplasma,TOX)，可通过胎盘屏障中物质交换，抑制胚胎组织生长发育及胎儿脑部发育等；感染风疹病毒(rubella virus,RV)，易通过影响循环代谢，引起心肝脾等器官发育不良，早期可引起胚胎停育[10]；感染巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)，可能通过胎盘物质交换或产道上行感染影响胚胎发育，流产、先天性缺陷等风险升高[11]；感染单纯疱疹病毒(herpes simplx virus,HSV)，可引起胎儿畸形、流产、死胎等。而其他病原体，如未经治疗的梅毒或治疗不规范的梅毒也可能导致MA、死胎、胚胎先天梅毒、早产等[12]。

解脲支原体(ureaplasma urealyticum,UU)是阴道内正常存在的机会致病菌，孕妇可因激素水平变化或机体免疫力下降改变阴道内环境，一定数量的UU上行感染至宫腔，引起母体及胚胎组织损害免疫反应[13]，影响胚胎发育(和)或导致胚胎植入受阻。UU感染率会随着年龄及既往流产次数增加而升高，而MA风险也随之增加[14-15]。

沙眼衣原体(chlamydia trachomatis,CT)能稳定地寄生于宫颈柱状上皮与移行上皮内，可上行感染宫腔及输卵管，造成受精卵的移动及着床困难，导致流产等不良结局[16]。

阴道微生物群的细菌成分变化可能作为一个可改变的危险因素与早期MA相关[17]。肠道细菌生态平衡可能作为保护母亲免受感染的内部机制与MA之间存在关联。受干扰的肠道微生物群通过肠道-肝脏轴积累分泌物导致脂质代谢受损，激活肠道炎症，进一步损害肠道屏障，破坏能量平衡，最后改变系统性稳态[18]。

3 免疫因素

目前，遗传免疫学认为精卵细胞在结合过程中携带一种不同于母体成分的父系遗传物质。正常妊娠过程中，母体通过自身一定水平的免疫耐受来调节这种排斥反应，保证胚胎能够正常生长发育，但这种免疫状态被打破会不同程度上引起母儿异常，甚至MA的发生[19]。

维生素D(Vitamin D,VD)不仅调节人体的钙磷代谢，还通过与维生素D受体(VDR)结合调节组织细胞的增殖、分化及代谢等[20]。VD与女性生殖系统中器官组织表面VDR的结合[21]，在抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)的产生、卵子的发育、女性激素形成释放、子宫内膜容受性等生育功能方面发挥重要作用[22]。VD缺乏可能是MA的高危因素，在植入过程中起到免疫调节剂的作用，通过影响机体免疫功能导致胚胎着床异常[21，23]；还可降低母体胰岛素的分泌及胰岛素敏感性，使妊娠期糖尿病患病率升高[24]。另外血清25羟维生素D在胚胎染色体异常危险因素中可作为独立影响因子[25]。

肿瘤坏死因子(TNF-α)和核转录因子(NF-kB)与MA也具有一定相关性[26]。一定水平的TNF-α可促进母体内合成相关激素来提高母体代谢水平、维持正常胚胎发育，同时可促进尿激酶型纤溶酶原激活剂生成增加，以达到蜕膜组织外基质降解及胎盘植入。而NF-kB主要通过作用于母体免疫机制、细胞增殖及分化、炎症及凋亡等相关基因从而维持正常胚胎发育。

随着抗生殖抗体增多，MA的发生也会增加。抗精子抗体(ASAb)最为常见，一般在正常女性血液中较少表达，其表达主要以IgG为主，不仅能降低精子的活性，还可导致精子损伤，同时又能促进女性生殖道内巨噬细胞对精子的溶解吞噬，阻止精卵结合，妨碍受精卵着床等[27]。

抗心磷脂抗体(ACAb)从B淋巴细胞分化的浆细胞产生的自身免疫抗体质膜上结合磷脂的蛋白质发生反应，在蜕膜及胎盘微血管中与靶抗原点结合形成微血栓，阻断部分胎盘供血，同时抑制滋养层细胞功能，影响胚胎及蜕膜生长[19]。抗子宫内膜抗体(AEMAb)是一种作用于子宫内膜腺上皮激素依赖性蛋白，通过免疫反应损害受精卵着床及胚胎发育过程所需的子宫内膜条件[28]。抗卵巢抗体(AOAb)能降低生殖道内精子的活性，减弱其穿过宫颈黏液的能力，影响受精卵的发育并免疫性攻击，引起流产。免疫性攻击卵巢，激素分泌减少，卵泡生成、成熟及脱壳受阻，胚胎着床异常引发流产及卵巢功能衰竭。抗核抗体(ANA)是细胞各种成分中的脱氧核糖核蛋白、DNA、RNA和部分核抗原等靶点抗原的自身抗体总称，可引起母体免疫反应导致相关免疫复合物蓄积于蜕膜组织，妨碍胎盘的发育，在疾病活动期滴度及阳性率升高，ANA主要是针对部分风湿结缔组织类自身免疫病的特异性抗体，而对于MA不具有特异性[29]。

4 内分泌因素

MA孕妇存在不同程度的甲状腺功能减退，孕妇及胎儿所需甲状腺激素生理量无法满足，MA及胎儿畸形发生率升高[30]。早期MA中甲状腺自身抗体阳性且滴度升高可能会导致免疫功能异常，胚胎植入过程不稳定[31]。

血清人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)在妊娠初期呈指数倍增并在一定时间内达到高峰，可直接通过其水平波动表达胚胎活力。主要维持妊娠黄体功能，促进相关激素释放，从而改变子宫内膜容受性促进胚胎植入。动态监测β-hCG浓度，及早给予干预，可降低流产风险[32]。

孕酮促进子宫内膜转化为分泌期，抑制母体免疫应答，调节子宫内膜容受性，避免胚胎着床受到排斥，抑制子宫异常收缩，确保妊娠正常进行。黄体功能不全者因妊娠黄体过早退化(和)或孕激素分泌减少，可使子宫内膜容受性窗口期缩短，内膜发育滞后、胚胎发育不同步，导致不孕或MA风险增大[33]。

雌激素不足会减弱与孕激素的协同作用，子宫内膜增生及分泌作用紊乱导致胚胎发育受限，子宫内膜发育异常，影响胚胎着床及其生长发育，甚至发生MA[34]。多囊卵巢综合征患者存在高雄激素血症、高胰岛素血症和(或)胰岛素抵抗等，其激素代谢紊乱能够导致排卵障碍、黄体功能受损、子宫内膜容受性减弱，胚胎发育异常致MA[35]。

5 母体因素

母体生殖器解剖学异常(如子宫畸形、宫腔粘连、黏膜下子宫肌瘤等)可减少受精卵宫腔内着床空间及营养供给，影响蜕膜、胚胎和胎盘生长发育,导致MA[36]。

年龄的增长使得MA风险增加，同样增加胚胎染色体异常的风险[8]。

微量元素缺乏可能导致MA发生[37]，钙主要参与人体细胞有丝分裂及钙磷代谢，锌参与合成人体内环境物质交换中所需的多种酶及相关蛋白质，钙锌缺乏的孕妇MA风险升高。镍有胚胎毒性，可使母体激素代谢水平紊乱，也可通过胎盘屏障直接作用于胚胎组织[38]。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人体物质循环代谢的过渡产物，正常机体中存在甚少，血清Hcy水平增高会影响胚胎生长发育[39]，其毒性作用抑制绒毛膜的形成，减少其有效血管的生成，改变血液的凝血状态，通过胎盘血栓形成影响胚胎血供及胚胎植入[40]。

叶酸参与细胞的增殖分化过程,其缺乏影响胎儿神经管的闭合，其中叶酸代谢酶中基因位点突变一方面使循环产物代谢障碍，相关合成的DNA和蛋白质的甲基化不足，影响胎儿正常生长发育；另一方面影响Hcy的代谢，大量蓄积造成高Hcy血症,同时胎盘动脉微血栓形成,影响胚胎的血液营养物质供应,造成胚胎发育不良，甚至MA[41]。

妊娠期铁缺乏及贫血使妊娠期营养物质合成及供给明显不足，促使了妊娠期合并症及不良妊娠结局的发生[42]。

肥胖个体会影响各种药物的药代动力学以及内源性和外源性激素的分布量，所以MA风险可能随着一定水平母体体质量指数(body mass index,BMI)的升高而增加[43]。

6 男方因素

男性除自身遗传基因染色体方面问题外,其精液质量也与MA的发生密切相关[11]。而其影响因素多种多样,包括年龄、BMI、生殖器官发育情况、职业暴露因素、生活习惯等[44]。精液质量主要由精子DNA反映，其损伤可影响精子受精能力、胚胎发育和着床，进而降低受孕率、增加不良妊娠结局。长期吸烟的男性，尼古丁经过睾丸及附睾的血液循环的物质交换蓄积，从而毒害生精细胞，影响精子成熟，降低精子存活率、活力，增加其畸变率；男性饮酒，通过作用下丘脑-垂体轴使生殖器官睾丸中生精细胞退化、精子生成受阻，间质细胞合成睾酮减少；从事高温环境工作者或阴囊附近脂肪大量堆积的肥胖症患者，睾丸生精温度高于正常，同时伴有机体内环境失调，引发精子产生障碍、凋亡机制异常及精液量减少；长期的睡眠时间不足(和)或精神神经冲动状态造成自身性激素水平代谢失衡，从而精子生成减少，质量降低[45-46]。

7 环境、社会因素

随着人们生活环境的改变，有害的化学和物理因素可能导致MA。生活中化学因素，如二硫化碳、甲醛超标、邻苯二甲酸盐、烟草烟雾环境等均可引起生殖和发育毒性反应,增加MA的风险[47]；重金属通过对母体肝肾器官代谢、胎盘屏障物质循环、胎儿器官形成发育及对男性生殖器官正常功能的影响等增加不良妊娠发生[48]。生活中物理因素如噪音、超声、高温、微波、放射线及电磁辐射均会增加MA风险[45]。抑郁、焦虑等不良情绪是流产发生的精神高危因素。其中文化程度高低、家庭收入多少及婚姻生活是否和谐等作为导致MA相关不良情绪的危险因素也较为突出[49]。

稽留流产的病因复杂多样，目前染色体、感染及内分泌等致病因素得到了相关证实。而目前对于免疫因素研究较少，尤其近几年来，有研究表明人体内VD水平较低可能是导致机体免疫失衡的重要原因，有可能诱发稽留流产，但尚缺乏大量临床数据来证明VD与稽留流产的相关性。我们应对该疾病进一步研究,从病因学层面为育龄妇女，特别是既往有过稽留流产史的人群，提供更多健康生育指导，从根本上对稽留流产进行最大程度的防治。