急性心肌梗死患者应用沙库巴曲缬沙坦治疗研究进展

谭慧 唐关敏

由冠状动脉（下称冠脉）发生病变引起的缺血性心肌病即冠心病是导致心衰发生的常见因素之一[1]。急性心肌梗死后心力衰竭（下称心衰）的发生被认为与多种因素相关，其中包括相关神经、内分泌系统的激活及炎症因子的参与[2-12]。存在不良心室重构的患者若出现左心室收缩功能障碍（left ventricular systolic dysfunction，LVSD），其发生心衰的风险将大大升高[13-14]。早期心室重构的模式与患者远期预后密切相关[15-17]。沙库巴曲缬沙坦（sacubitrilvalsartan，ARNI）对于改善射血分数降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、高血压患者及急性心肌梗死动物模型的不良心室重构有积极作用，在治疗心衰和高血压方面疗效确切且安全性良好[18-21]。但其对于急性心肌梗死患者的临床获益尚不明确，新近学界发表了多项相关研究，现将急性心肌梗死患者应用该药后的临床获益作一综述。

1 ST 段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者用药后的疗效分析

Rezq 等[22]进行了一项两中心、前瞻性、双盲、随机对照研究，其为首个关于ARNI 用药方案对于STEMI 患者的疗效分析研究。200 例STEMI 患者在接受经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）治疗后，若患者血流动力学稳定，则分别被给予ARNI 治疗（观察组）或缬沙坦或雷米普利治疗（对照组）。本研究的主要终点为第30 天及第6个月的主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），MACE 定义为心源性死亡、心肌梗死及因心衰住院的复合事件。安全性终点为显著高钾血症、症状性低血压、用药后肾功能出现恶化及药物致血管源性水肿的复合事件。结果发现，第30天时，两组MACE 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。第6 个月时，观察组MACE 发生率更低，差异有统计学意义（P＜0.05），主要体现在与对照组比较，观察组因心衰住院率更低。另外第6 个月时，与对照组比较，观察组患者左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESd）及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的改善更显著，差异均有统计学意义（均P＜0.05），即在改善左心室不良重构方面，观察组更具优势。两组安全性终点比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究的不足之处为纳入样本数目较小，且随访时间仅为6 个月，尚需进行长期大规模临床试验以印证上述结论。

2 急性心肌梗死后晚期无症状LVSD 患者用药后的疗效分析

Docherty 等[23]进行了一项小型多中心研究，旨在对比ARNI（观察组）与缬沙坦（对照组）对心室重构的影响。要求入组患者均符合其发生急性心肌梗死后3 个月以上且LVEF≤40%，且均为急性心肌梗死后晚期无症状LVSD 患者，排除纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级≥Ⅱ级或存在心衰症状和体征的患者。共93 例符合纳入、排除标准的患者被纳入本研究，入组患者发生急性心肌梗死后的中位时间为3.6 年。主要终点为自基线至第52 周，经心脏磁共振成像测得的左心室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）的变化。次要终点为N 末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）、LVEF、左心室舒张末期容积指数（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）、左心室质量的变化，以及患者幸福感（使用问卷方式评估）的变化。随访时间近1 年，结果发现，观察组与对照组比较，LVESVI 差异值为-1.9 mL/m2（95%CI：-4.8～1.0），差异无统计学意义（P＞0.05）；两组次要终点比较，差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。因此，该研究表明在既往发生过急性心肌梗死合并存在晚期无症状LVSD 患者中，对比缬沙坦，ARNI 没有更优的逆转心室重构作用。

虽然本研究中两组间LVESVI 的变化值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但该研究还进行了其他探索性生物标志物的分析，结果发现，与对照组比较，观察组血浆心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、肾上腺髓质素前体中段肽（midregional proadrenomedullin，MR-proADM）、胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高幅度更大，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）。此外，观察组血浆中间区域ANP 前体（midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP）水平降低幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.01）。探索性生物标志物分析为了解ARNI 作用机制提供了一些新见解。值得一提的是，本研究以缬沙坦作为对照药物，因此得以探索中性肽链内切酶对心室重构相关指数及生物标志物的影响。进一步探索其他尚未探索的生物标志物，或许将为了解ARNI 的获益机制带来新发现，又或许某些生物标志物可能成为改善急性心肌梗死患者预后的新治疗靶点。

本研究要求入组患者符合其急性心肌梗死发生后3 个月以上，然而，在机体出现明显神经体液激活的早期，即心肌纤维化和心肌瘢痕形成之前，给予患者ARNI 治疗可能更为有益。鉴于也有相关研究表明，心衰患者在心衰易损期对ARNI 可能有良好的反应，ARNI 能明显改善左心室纵向变形[24]。因此，对于急性心肌梗死患者，早期接受该药物治疗的获益性仍值得进一步探索。

3 急性心肌梗死后心衰高危人群用药后的疗效分析

PARADISE-MI 研究是一项多中心、随机、双盲、阳性药物对照的大型临床研究，其观察组用药为ARNI，对照组为雷米普利，急性心肌梗死后合并左心室收缩功能不全和（或）存在肺淤血的患者（排除存在既往慢性心衰病史）纳入本项研究，主要终点由临床终点委员会（clinical endpoint committee，CEC）裁定，为首次报道的以下事件之一（以首次报道事件为准）：心源性死亡或心衰事件（心衰事件包括因心衰住院或因心衰于门诊就诊），旨在探索ARNI 对主要终点发生状况的影响及入组患者使用该药的安全性。两组中位随访时间均为22 个月。结果显示：两组主要终点比较，ARNI 无疗效优越性（HR=0.79，95%CI：0.78～1.04，P＞0.05）。虽然主要终点为中性结果，但令人欣慰的是，随着时间的推移，代表两组累积主要终点事件发生状况的生存曲线，其分离趋势较早期逐渐变得明显。

亚组分析表明，年龄是否≥65 岁及是否接受PCI 治疗的分组方式与治疗策略有交互作用，提示对于年龄≥65 岁且接受PCI 治疗的这部分患者而言，ARNI 可能对降低主要终点发生率有益。对于Killip 分级≥Ⅱ级、基线收缩压≤14.63 kPa、估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥60 ml-1·mg-1·1.73 m-2、合并存在房颤的患者而言，接受ARNI 治疗将获益更明显。在安全性终点方面，观察组患者更容易出现低血压相关的不良事件，而咳嗽发生率更低[25]。

既往已有研究表明，在治疗射血分数保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）合并明显顽固性高血压方面，相比较传统降压药物，ARNI 更具优越性[26]。结合PARADISE-MI 研究所得出的结论，即观察组患者更容易出现低血压，从侧面再次印证了ARNI 降低血压的强大作用。且Rakugi 等[27]研究认为在日本轻中度原发性高血压患者中，与奥美沙坦比较，ARNI 降压效果更好。高血压为导致冠心病发生及发展的传统危险因素[28]，因此对于急性心肌梗死合并顽固性高血压的患者，选择应用ARNI 更为合适。另尚需要大规模研究以证实于中国急性心肌梗死合并顽固性高血压的患者，应用该药的获益性。

随即PARADISE-MI 研究团队探索性地采取了不同主要临床事件终点统计标准来裁定主要临床事件终点的发生状况，用以分析ARNI 的疗效。当采用研究者报道的首次主要临床事件（心源性死亡、首次报道的因心衰住院或因心衰于门诊就诊）作为统计标准时，观察组有443 例（15.7%）患者发生首次主要临床事件（心源性死亡115 起、因心衰住院231 起、因心衰于门诊就诊97 起），对照组则有516例（18.2%）患者（心源性死亡111 起、因心衰住院264 起、因心衰于门诊就诊141 起），通过构建Cox回归模型分析首次主要临床事件——时间数据，最终数据分析显示，ARNI 降低了主要终点事件的发生（HR=0.85，95%CI：0.75～0.96），差异有统计学意义（P＜0.05）。同样值得一提的是，若采用CEC 裁定的主要临床事件（心源性死亡、首发心衰、复发心衰累积后）作为统计标准，负二项回归模型分析显示，ARNI 显著降低了主要终点事件的发生（RR=0.79，95%CI：0.65～0.97，P＜0.05）。另外，当采用研究者报道的总计临床事件（心源性死亡、总计心衰住院、总计因心衰于门诊就诊累积后）作为统计标准，负二项回归模型分析显示，ARNI 同样显著降低了主要终点事件的发生（RR=0.79，95%CI：0.67～0.93，P＜0.05）[29]。

在现阶段急性心肌梗死患者治疗方案更优化的背景下，PARADISE-MI 研究的主要终点为中性结果也在情理之中，相对既往研究心衰药物改善患者预后的SAVE 试验[30]（一项探索卡托普利对急性心肌梗死后左心室功能不全患者发病率和死亡率影响的研究）及VALIANT 试验[31]（一项探索缬沙坦对于急性心肌梗死后心衰或左心室收缩功能不全患者，MACE 发生影响的研究），PARADISE-MI 研究中患者接受PCI 治疗的比例较之前的研究更高，可达88.3%。鉴于迅速采取有效的再灌注策略，尤其是血管内置入支架，已被证明是改善患者30 d 存活率的主要因素[32-33]，患者血运已在疾病早期重建，心功能相应的也会有所改善。其次相较于之前的试验，本研究中β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，A CEI）、他汀类药物、血小板P2Y12 受体拮抗剂以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2）抑制剂（目前探究较多的代表药物恩格列净、达格列净）的应用更为普遍[34-35]，且SGLT-2 抑制剂为心衰治疗药物中的新星，无论是对于HFpEF 患者或是HFrEF 患者而言，其改善心衰预后的疗效都值得肯定[36-37]，值得一提的是，最近有研究表明，SGLT-2 抑制剂可显著改善急性心肌梗死患者，其经超声心动图测得第26 周的心脏功能及结构参数[38]。因此ARNI 带来的短期获益，很有可能被迅速有效的心肌再灌注及目前更完善的优化用药策略等带来的获益所掩盖，这似乎对应了PARADISE-MI 研究中两组主要终点生存曲线所呈现的特点，即早期分离趋势并不明显，后期分离趋势逐渐明显，因此推断ARNI 可能更具有持续性疗效。

关于ARNI 的疗效更具有持续性，Trivedi 等[39]研究认为在临床相关的HFrEF 活体大鼠模型中，除具备缬沙坦单独提供的益处外，ARNI 还通过提高血液循环和心肌中一氧化氮生物利用度来改善内皮依赖性血管舒张作用和改善血管顺应性，并以此为心脏带来保护作用，对左心室功能和逆转心脏重构具有持续性益处。且有相关临床研究认为，对于因冠心病致心衰患者，与依那普利比较，ARNI 改善患者肱动脉血流介导的血管扩张功能（flow-mediated dilation，FMD）作用方面更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）[40]。因冠脉功能与肱动脉功能有很强的相关性[41]，故以FMD 评估血管内皮功能，预测未来心血管疾病风险在临床上方案可行[42]，因此这也一定程度上佐证了ARNI 更具有持续性疗效。

因PARADISE-MI 研究显示，随时间推移，两组主要终点生存曲线分离趋势变得明显，又因急性心肌梗死患者常常存在冠脉血管内皮受损，而该药物可改善血管内皮功能，因此这些该部分患者而言，长期使用ARNI 值得优先考虑。进一步行长期大规模随访验证上述推测也是有必要的。

4 老年急性心肌梗死患者用药后的疗效分析

杨红等[43]进行了一项单中心的随机对照研究，纳入了年龄在60～75 岁、符合急性心肌梗死诊断标准的87 例患者，观察组给予ARNI 治疗，对照组给予缬沙坦治疗，1 年后比较两组患者NT-proBNP水平及超声心动图指标（LVEDd、LVEF）、再入院率及总死亡率的差异，旨在探索老年急性心肌梗死的患者应用ARNI 后，患者慢性心衰发生状况及心衰相关预后指标有何变化。结果发现，观察组NT-proBNP 水平更低，观察组急性心肌梗死后慢性心衰发生率低于对照组、急性心肌梗死后心衰患者左心室功能改善更明显, 观察组因心衰再入院率低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者不良事件（高血钾、症状性低血压和血管源性水肿）发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。高龄是急性心肌梗死患者死亡及因心衰再住院的独立危险因素[44]，可见对于发生急性心肌梗死的高龄患者而言，ARNI 较缬沙坦具有显著临床获益性，且药物安全性相当。该研究纳入人群为中国高龄心肌梗死患者，在用药群体上应更为细化且更具针对性。但本研究纳入样本量较少，仍需大规模的临床研究进一步探索中国老年急性心肌梗死患者用药后的获益及药物安全性问题。

5 ARNI 改善急性心肌梗死预后的机制

耶鲁大学研究团队的动物试验研究发现，在老鼠急性心肌梗死致严重心衰的试验模型中，ARNI对改善左心室功能和逆转心室重构、限制心肌细胞肥大（包括边缘区）和间质纤维化、增加血管内皮生长因子受体表达、改善心肌血流灌注和梗死区血流灌注储备方面有积极作用[45]。目前对于ARNI 的获益机制研究，不仅仅局限于心脏机械功能及解剖层面的探索，还有其对于心脏电生理及机体代谢影响的探索[46]。依目前的研究，ARNI 在降低心脏室性心动过速诱发的可能性、上调钾通道蛋白表达方面优于依那普利。ARNI 的电生理重构作用可能是PARADIGM-HF 研究（一项探索ARNI 对于慢性HFrEF 患者疗效的研究）中ARNI 降低心血管死亡事件的主要原因, 且ARNI 治疗4 周后心脏电生理重构的逆转可能反映的是离子通道蛋白重构的改善，而不是其对跨膜离子通道电流的急性影响[47-48]。糖尿病是导致冠心病发生及发展的重要独立危险因素，控制血糖水平对急性心肌梗死合并糖尿病患者的治疗非常重要，一项关于PARADIGM-HF 的事后研究显示，应用ARNI 治疗的患者糖化血红蛋白水平降低得更持久更显著，说明该类患者血糖水平得到了很好的控制[49]。也有研究表明该药物通过抑制促炎细胞因子（白细胞介素-1 和白细胞介素-6）的活性及巨噬细胞降解细胞外基质的作用，对野生型小鼠通过被结扎前降支动脉诱发的急性心肌梗死模型，发挥防止心脏破裂的保护作用[50]。因此，改善心肌血流灌注、改善机体代谢，逆转心脏电生理重构等作用皆为ARNI 的获益机制。

6 小结与展望

ARNI 是一种安全且耐受性良好的药物，对于伴有心衰的心肌梗死患者同样如此。目前众多研究认为在急性心肌梗死后心脏重构过程中，越早阻断心脏重构，患者预后越好。但对于ARNI 这一药物，在急性心肌梗死发生后某一个时间期限内，比如几小时内的超早期阶段还是几天内的早期阶段，何时启用ARNI 是获益最明显的，仍需进一步探索。