滑膜细胞与骨关节炎疾病的相关性研究

于洋

（天津市蓟州区人民医院骨科，天津 301900）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床常见的慢性退行性关节疾病，多发生于膝关节、髋关节、脊柱以及踝关节等部位，其中以膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）最为常见，是导致老年人肢体疼痛与残疾的重要原因之一[1]。研究表明[2]，关节软骨基质损伤、软骨下骨改变、滑膜炎症、骨赘形成以及关节囊增厚等均是OA 疾病的重要病变特征，其中关节软骨病变是该病最基本的病理改变，可随着病情进展延伸至滑膜、软骨下骨、韧带、关节囊以及关节周围肌肉等结构，进而累及整个关节面，导致病情加重。目前，OA 的发病机制尚不十分明确，早期关于该病的研究多集中于软骨细胞方面，而滑膜细胞病变则被视为软骨破坏后的继发性病变，一直未被重视[3]。随着近年来相关研究的不断深入，越来越多的报道证实，OA 疾病的发生、发展与滑膜组织存在密切的关联，滑膜与软骨等组织可通过可溶性介质相互作用，进而诱发OA 的形成，且滑膜炎症的出现可引起疾病进展的加速，同时加重软骨组织的受损程度[4]。本文主要对滑膜细胞与OA 疾病的相关性研究作一综述，为该病发病机制与治疗方案的进一步明确，提供有效的参考依据。

1 滑膜细胞概述

滑膜是连接关节内部结构与肌肉骨骼组织的重要桥梁，可分泌滑液减少关节摩擦、降低软骨损耗，是保证关节软骨生理功能与营养供应的重要结构；同时，滑膜也是OA 病变过程中最易受累的组织之一[5]，其病理改变将直接影响到后续的病情进展。正常滑膜可分为两层，即滑膜内层（细胞层）与滑膜下层（血管层），滑膜内层靠近关节腔，由2～3 层细胞构成，包括滑膜巨噬细胞（synovial macrophages，SM）、滑膜成纤维细胞（fibroblast-like synoviocyte，FLS）与滑膜间充质干细胞（synovium-derived mesenchymal stem cells，SDSCs）[6]。其中SM 细胞是病变滑膜组织中最主要的炎性细胞，可分泌大量的促炎因子与软骨基质降解酶，进而引起OA 病情的加重[7]。FLS 细胞则属于成纤维细胞的特殊亚型之一，是关节滑膜的主要细胞成分，可通过胶原蛋白、骨桥蛋白以及透明质酸等物质的合成，维持软骨结构的稳定性；另一方面，FLS 在滑膜炎的发生及发展过程中均具有重要作用，其与患者骨破坏、疼痛程度等密切相关[8]。SDSCs 则具有一定的增殖与软骨分化能力，可在疾病状态下分化为修复细胞，同时产生一定的修复因子，在OA 患者软骨缺损方面具有积极的治疗作用[9]。当滑膜炎症出现时，滑膜细胞的病理改变多表现为滑膜细胞肥大、增生、滑膜纤维化以及淋巴细胞与单核细胞浸润等形式。

2 SM 细胞与OA 疾病的相关性分析

多项研究证实，OA 患者的滑膜中存在不同活化状态的SM 细胞，且伴有一定的浸润现象，可引起多种炎症介质及聚蛋白多糖酶家族（ADAMTS）、基质金属蛋白酶（MMPs）等促关节基质降解酶的分泌，与该病的病情进展密切相关，其影响机制如下。

2.1 SM 细胞活化与OA 疾病形成的相关性 SM 细胞是滑膜液的重要组成部分，可通过NF-κB 通路分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）与白细胞介素-1β（IL-1β）等炎性介质，同时促进MMPs 与ADAMTS 的产生，造成软骨基质蛋白的裂解与破坏，引起软骨退化病变，进而诱发OA 的形成[10]。同时，此类炎性介质又可进一步导致SM 细胞的活化，引起恶性循环的产生，造成病情加重。此外，SM 细胞对软骨组织的破坏具有一定的直接作用，可加重OA 进展[11]。

2.2 SM 细胞亚型失衡与OA 病情进展的相关性 静息态（M0）巨噬细胞在活化后可分为M1 型与M2 型两种极化状态，其细胞亚群比例是影响机体炎症反应的重要因素[12]。M1 型属于促炎型巨噬细胞，多于γ-干扰素（IFN-γ）及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等因子刺激下活化而成，可参与炎症启动反应，产生TNF-α 与IL-1β 等促炎因子，同时增强MHCII 类分子与NK 细胞中CD86 受体的表达。M2型则属于炎症抵抗型巨噬细胞，多于白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-13（IL-13）等细胞因子作用下活化而成，可产生白细胞介素-10（IL-10）等抗炎细胞因子，同时增强清道夫受体（CD163）与甘露糖受体（CD206）的表达，以此抑制炎症反应、促进组织修复[13]。据研究表明[14]，OA 患者的滑液中存在M1/M2比例失衡现象，且该比例的升高与OA 疾病的严重程度密切相关：当M1 型滑膜巨噬细胞显著增加时，可引起OA 病情的加重，多伴有软骨退化及骨赘形成等症状表现；当M2 型滑膜巨噬细胞显著增加时，则可有效缓解OA 的病情进展，出现MMPs、ADAMTS 降低以及骨赘减少等病理改善。由此可见，巨噬细胞亚型失衡是影响OA 病情进展的重要原因之一。

3 FLS 细胞与OA 疾病的相关性分析

3.1 FLS 细胞与滑膜炎症的相关性 研究表明[15]，NF-κB 蛋白家族在OA 患者的FLS 细胞中多处于高表达状态，在Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）的影响下，可引起NF-κB 信号通路激活，进而诱导IL-6、MMP-1、MMP-3 等炎性细胞因子与基质降解素的释放，造成滑膜炎症及软骨破坏的进一步加重。同时，促炎介质与软骨破坏因子的释放还可促进滑膜中血管生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生成，影响滑膜血管，进而放大滑膜炎症，加速OA 病情进展[16]。此外，相关研究发现[17]，高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）在OA 等疾病的炎症反应中具有积极的参与作用，当其指标水平升高时，可促进FLS 中炎性细胞因子的释放，进一步加重关节炎症。综合可见，FLS 细胞中NF-κB 通路的激活是引起并加重OA患者滑膜炎症的重要机制。

3.2 FLS 细胞与骨破坏的相关性 OA 患者的FLS 细胞可分泌MMP -1、MMP -2、MMP -3、MMP -9、MMP-13 等蛋白水解酶，进而参与到软骨的降解破坏中，而炎症介质与趋化因子的释放则是诱导FLS产生蛋白水解酶的重要因素[18]。研究指出[19]，趋化因子CX3CR1 可促进FLS 细胞中MMP-2 的生成，同时，趋化因子CX3CR1 与CX3CL1 结合，可引起NF-κB 等信号通路的激活，进而增加FLS 细胞中MMP-3 的释放。此外，ADAMTS 也是导致软骨破坏的重要介质之一，该物质多由促炎细胞因子诱导生成，在软骨细胞与FLS 细胞中呈组成性表达，可导致软骨中蛋白多糖的降解。在OA 患者中，ADAMTS-4 与ADAMTS-5 是软骨基质蛋白多糖的主要降解酶，而ADAMTS-7 与ADAMTS-12 则可被促炎介质上调，造成软骨细胞外基质的降解[20]。基于以上可见，FLS 细胞中蛋白水解酶与ADAMTS 的生成是导致软骨破坏的重要原因。

3.3 FLS 细胞与关节疼痛的相关性 关节疼痛是OA患者最为常见的症状表现之一，其致痛因素多与神经生长因子（nerve growth factor，NGF）有关。在OA疾病进展中，滑膜细胞释放的促炎因子可引起周围神经系统受体的激活，进而上调NGF 表达，启动疼痛传递过程。同时，在炎症状态下，OA 患者的FLS细胞可分泌大量的NGF，进一步放大了局部的神经致敏性，引起关节疼痛的加剧[21]。

4 SDSCs 与OA 疾病的相关性分析

SDSCs 属于修复性细胞，其增殖及软骨分化能力通常优于其他来源的间充质干细胞，当机体处于OA 等疾病状态时，受到炎性因子的影响，其滑膜细胞可出现滑膜纤维化以及增生等病理改变，而SDSCs 则可分化为修复细胞，同时分泌一定的修复因子，促进软骨损伤的修复，且SDSCs 细胞数量与其组织修复能力通常存在密切的关联[22]。研究发现，纤维化滑膜中SDSCs 的细胞数量明显多于脂肪滑膜，同时，炎性环境也可导致SDSCs 数量的增多。由此可见，OA 疾病的发生可促进SDSCs 细胞的增殖与分化，进而改善自身的软骨损伤程度，这为该病的治疗提供了可行的方向。

5 滑膜细胞与OA 治疗进展的相关性

早期OA 患者多以保守治疗为主，包括物理治疗与药物治疗，其主要目的在于减轻炎症、缓解疼痛，但对于关节软骨损伤并无显著作用。当患者处于疾病晚期时，则需采用全膝关节置换术（TKA）等手术方案进行治疗，该方案虽效果确切，但创伤大、费用高，适用性有限。因此，基于该病的病理特性，采用更为有效、安全的治疗方案，是提升OA 临床疗效的重要方向。通过以上对滑膜细胞的研究可知，SM 细胞活化、M1/M2 比例失衡以及FLS 细胞中炎性介质与蛋白水解酶的释放，是导致OA 发生发展的重要危险因素。基于此，临床可针对滑膜炎性因子与基质降解蛋白酶的抑制，为该病治疗提供新的参考方向。有研究将适量硫化氢作用于OA 滑膜细胞中，发现一定剂量下的硫化氢可有效抑制IL-1β 诱发的炎性反应，并阻碍IL-6 的产生，抑制炎性介质对FLS细胞的影响，改善其滑膜炎性状态的同时，降低基质降解蛋白酶的分泌。在OA 关节软骨损伤的治疗中，可参考SDSCs 细胞的成软骨分化能力，通过滑膜间充质干细胞数量的补充，促进其软骨缺损的修复。相较于OA 而言，SDSCs 细胞对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的治疗效果更为理想，但二者SDSCs 细胞数量较为相近，这为SDSCs 细胞治疗OA 的可行性提供了新的可能。目前，关于此领域的研究相对较少，且大部分方案尚不成熟，如何稳定诱导SDSCs 细胞分化为软骨细胞已成为临床应用的研究热点。

6 总结

随着临床对OA 发病机制的深入研究，滑膜细胞与该病的相关性也受到了更多重视，综合以上内容可知，SM 细胞、FLS 细胞与SDSCs 细胞在OA 疾病的发生及发展中具有重要的参与作用。其中SM细胞的活化可引起炎性介质及巨噬细胞亚型的失衡，进而诱发OA 的产生，是造成其病情进展的关键因素。而FLS 细胞作为滑膜的主要成分，其炎性因子与基质降解蛋白酶的分泌，可导致滑膜炎症及关节破坏的进一步加重。基于此，临床可将此类滑膜细胞及其产物的抑制作为治疗靶点，以此促进OA病情的转归。另外，SDSCs 作为一种修复细胞，其数量的增多可促进关节破损的修复，为该病治疗提供了新的方向，但各类SDSCs 细胞的分化诱导存在较大差异，其治疗可行性尚待临床的进一步验证。