肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的作用及治疗策略研究

胡香萍

（天津市滨海新区大港医院肿瘤科，天津 300270）

肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）由肿瘤组织中浸润的炎症细胞和多种相关的组织细胞组成，也是肿瘤微环境中重要的免疫细胞，其通过调控肿瘤微环境介导肿瘤进展。肿瘤的发生到发展、转移，TAM 发挥着重要的作用，其数量与多种肿瘤的恶性程度、不良预后具有密切的相关性[1]。随着TAM 与恶性肿瘤之间关系的不断被揭示，TAM 被认为是肿瘤的潜在治疗靶点。同时关于TAM 极化相关的信号分子、转录因子、表观遗传学变化、小分子核糖核酸等方面研究也取得了较大的进展[2]。本文对TAM 的起源和类型、在肿瘤微环境中的作用、对肿瘤进展的影响、对肿瘤化疗和放疗疗效的影响以及治疗策略进行综述，为肿瘤发病机制、治疗策略的研究提供启示和参考。

1 TAM 的起源和分型

1.1 TAM 的起源 巨噬细胞最初发现主要来源于骨髓，并由单核吞噬细胞系分化，在实体瘤中均有表达。目前，巨噬细胞的起源众说纷纭，无明确定论，已经达成共识的有：可能是由早期胚胎前体祖细胞，在发育过程中播种到组织中，形成独立的种群；或者由成人造血干细胞派生的循环单核细胞。研究认为[3]，TAM 主要来源癌变过程中吞噬细胞的表型变化或激活状态变化以及肿瘤生长过程中，诱导单核细胞发生明显的分化阶段，从而形成巨噬细胞，即肿瘤诱导的TAM。因此，不同巨噬细胞会在肿瘤中共存，不同细胞种群可能存在一个特点的肿瘤阶段，如组织驻留的TAM 主要在肿瘤生长早期阶段，诱导的TAM 主要在肿瘤后期阶段。此外，除了募集外周巨噬细胞，肿瘤细胞或间质细胞还可以通过分泌IL-10 直接诱导单核细胞分化成巨噬细胞而非树突状细胞。同时，CCL2 和高乳酸营造的缺氧条件可以促进TAM 的浸润。但是目前关于巨噬细胞在不同类型肿瘤、不同分期肿瘤中的作用还不明确，且具体作用需要进一步探究证实。

1.2 TAM 的分型 研究报道[4]，在微肿瘤内环境中，基质细胞和肿瘤分泌的趋化因子（集落刺激因子1）会使外周单核细胞被招募至肿瘤局部，并被分化为TAM。该结论提示来自卵黄囊或者骨髓的大多数巨噬细胞集落刺激因子1（CSF1）是其主要调节因子和趋化因子。研究发现[5]，趋化因子CCL2 与其受体发生结合，会介导单核细胞招募至原发和转移的肿瘤中，该结论也进一步证实了以上研究结果。由此可见，TAM 依据不同活化类型、微环境中的不同作用，可分为典型的活化M1 型和交替活化的M2 型。而目前巨噬细胞可极化分为M1 型或M2 型巨噬细胞。M1 型TAM 主要包括促炎性细胞因子、免疫刺激性细胞因子，且均会参与Ⅰ型辅助性（Th1）细胞反应。从该特点分析，TAM 更类似于M2 型巨噬细胞，即替代激活的巨噬细胞。M2 型TAM 可由Th2细胞因子激活，如炎症细胞因子。目前，已经对M1型和M2 型TAM 的作用进行了研究，前者主要具有抗菌、免疫刺激特性，后者具有抑制T 细胞反应，促进肿瘤细胞生长、进展、转移等作用[6]。研究发现[7]，在组织驻留的TAM 不是同一亚群，而是功能、表型相似的一组的细胞群，且该研究发现这些细胞存在较多的非终末分化。因此，驻留组织的TAM 不能定义为简单的极化类型。通过以上分析，可以认识到TAM 本身表型主要是由组织环境进行调控，不同来源可能影响其基因的表达。研究发现[8]，多种肿瘤细胞分泌因子均可促进巨噬细胞向M2 型极化，从而促进肿瘤细胞生长。而有研究指出[9]，结肠癌细胞来源集落刺激因子可促进巨噬细胞的极化、招募。

由此可见，在肿瘤组织中，M1 型或M2 型极化的TAM 是一个连续功能状态下的不同极端，TAM表型发生动态变化也是肿瘤发生、发展、转移的过程。同时TAM 亚群对不同肿瘤均具有一定的促进作用，且在不同肿瘤组织中的不同区域，其分布、功能存在显著特点。因此，TAM 具有M1 型和M2 型标志物混合表型表达，且巨噬细胞的发生和解剖部位决定其生态位，并可指示其特定的表型和功能极化。

2 TAM 在肿瘤微环境中的作用

在肿瘤微环境中，存在多种细胞因子，而多种细胞分泌因子可调节巨噬细胞极化，如TAM、T 淋巴细胞、树突细胞等。其中TAM 属于免疫抑制细胞，可分泌和合成多种细胞因子，进而对肿瘤微环境产生广泛的影响。

2.1 TAM 的免疫抑制作用 有研究指出[10]，正常组织巨噬细胞会裂解为肿瘤细胞，并且呈递相关抗原给T 细胞，进一步刺激T 细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用。因此，巨噬细胞可能具有一定的活性。但是TAM 无该活性，不具有抗肿瘤免疫效应。研究指出[11]，TAM 分泌的部分趋化因子和细胞因子可抑制肿瘤浸润的T 细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用。同时，TAM 可与中性粒细胞、相关树突细胞、骨髓源性抑制细胞发挥协同作用，从而改善免疫抑制肿瘤微环境。针对以上研究结果，临床选择抑制具免疫抑制肿瘤作用的TAM，可能会一定程度预防肿瘤转移、进展。但是具体的有效性、安全性还需要进一步的探究。

2.2 TAM 的刺激血管和淋巴管生成作用 肿瘤新生血管的生成需要多个环节来完成，多个因素均会影响血管的生成，常见的影响因素包括缺氧、血管生存因子、趋化因子等。TAM 会释放促血管生成因子，还可以合成Wnt 蛋白家族7B 抗体[12]。研究证实[13]，TAM 会为肿瘤微环境提供前机制金属蛋白酶-9（proMMP-9）。而proMMP-9 属于血管生成诱导因子，对肿瘤血管的生成、转移具有重要的作用。由此可见，肿瘤微环境中释放的多种因子会促进血管生成，以增加肿瘤中微血管的密度，进而维持肿瘤细胞的增殖和转移。另有研究发现[14]，TAM 可以表达VEGF因子C 和D，说明TAM 与肿瘤的淋巴管生成也具有密切的相关性，进一步提示M2 极化的TAM 可能与肿瘤的淋巴管生成有显著的相关性。因此，TAM 可以通过VEGF-C 或VEGF-D 产物，促进淋巴结的淋巴管生成。

2.3 TAM 调节肿瘤干细胞的表型和功能 肿瘤干细胞是肿瘤组织中唯一可产生异质性的肿瘤细胞，且具有自我更新能力的细胞。当前，已发现TAM 对肿瘤干细胞的功能、表型具有一定的可塑性。同时随着不断地研究证实，肿瘤干细胞和TAM 具有一定相互关系，但是具体的关系还未明确[15]。TAM 可释放一定量的乳脂球蛋白，从而激活肿瘤干细胞特异性路径，并强烈增强肿瘤干细胞的耐药性和致瘤性。此外，研究发现[16]，在胶质瘤干细胞中，TAM 具有显著的调节作用，可促进转化生长因子-β1 快速表达，进而增强胶质瘤阳性干细胞侵袭。

3 TAM 对肿瘤进展的影响

TAM 作为肿瘤微环境中的主要免疫细胞，对肿瘤的发展具有显著作用。有研究[17]分析乳腺癌患者巨噬细胞表达情况，通过对免疫细胞标记（CD80 为促炎TAM 标记，CD163 为抗炎TAM 标记），观察TAM 的表型、分布特点，结果显示TAM 阳性CD163分布于肿瘤侵袭前沿，CD80 阳性TAM 几乎全部分布于相邻正常黏膜。该结论进一步证实，微环境刺激不同，TAM 会发生不同极化方式，从而对肿瘤进展表现出不同的影响。另有研究发现乳腺癌低生存率与TAM 高密度具有密切的关系，且恶性表型与TAM 浸润程度相关[18]。该结论提示TAM 浸润程度可一定程度反映乳腺癌的预后和恶性程度，临床可将其作为乳腺癌预后的判断指标。TAM 浸润程度可能会参与乳腺癌的恶性表达，甚至是降低其生存率，但是具有一定的局限性。有研究[19]分析90 例乳腺癌患者预后的影响因素，结果显示TAM 的CD163 阳性浸润程度与预后不良密切相关，且发现M1/M2 巨噬细胞比值具有一定的预测价值，与患者无进展生存率呈正相关（P＜0.05），提示M1/M2 巨噬细胞比值越高，患者总体生存率越高。因此，TAM 阳性CD163浸润是肿瘤发展的关键，可为临床的转移、诊断、治疗提供一定参考。总之，TAM 不仅会影响局部微环境，还会对全身巨噬细胞产生不同影响，从多个途径导致肿瘤的进展。

4 TAM 对肿瘤化疗和放疗疗效的影响

4.1 TAM 降低化疗效果 目前，已有相关显示TAM会降低化疗疗效，但是具体的作用机制尚存在争议。有研究指出[20]，乳腺癌患者化疗不良反应与肿瘤组织中CD68 阳性、CD163 阳性的TAM 浸润相关。由此可见，TAM 对肿瘤化疗疗效可能产生不良影响。有学者认为可能是由于TAM 会通过招募作用到达肿瘤细胞，从而刺激肿瘤细胞快速表达胞苷脱氧酶，从而快速分解化疗药物，降低化疗药物对肿瘤细胞的敏感性，进而影响化疗疗效[21]。研究指出[22]，TAM通过炎性因子信号通路，可诱导乳腺肿瘤化疗耐药性，进而一定程度降低化疗效果。另外也有研究显示[23]，在非小细胞肺癌治疗中，进展性患者TAM 计数明显高于非进展期患者，高TAM 计数与无进展生存率较低显著相关，提示TAM 与化疗治疗反应能力下降相关。

4.2 TAM 对放疗疗效的不良影响 放疗会使TAM 大量招募至肿瘤细胞，进而可能会影响肿瘤细胞对放疗的效果。研究发现[24]，肿瘤放疗不良反应与高TAM具有相关性，但是具体的相关性还存在争议。研究指出[25]，放疗后巨噬细胞会诱导肿瘤细胞血管生产，并增强肿瘤细胞的清洗线。分析认为可能是由于靶向TAM 相关信号，可能会增强TAM 的作用，刺激CSF1 因子活性。但是放疗后肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用仍不明确，具体的作用机制还需要临床不断探索。

5 TAM 的针对性治疗策略

5.1 阻断TAM 上抑制性受体信号 目前，集落刺激因子-1 是一种支持单核细胞和巨噬细胞群分化、增殖和功能的细胞因子。临床研究显示[27]，单独应用集落刺激因子-1 阻断剂已被证实不足以清除肿瘤，在阻断CSF-1 的同时应用化学疗法或检查点阻断剂可以提升其抗肿瘤效率。因此，阻断TAM 上抑制性受体信号，对各种肿瘤具有特异性抑制M2 型TAM的信号传递和存活作用，可有效清除TAM，实现良好的抗肿瘤作用。

5.2 抑制巨噬细胞向肿瘤细胞聚集 有研究指出[28]，多羟基化富勒烯醇可调节TAM 的表型，进而抑制巨噬细胞向肿瘤细胞聚集。临床可通过多羟基化富勒烯醇进行肿瘤免疫治疗，以抑制肿瘤的增殖、转移、浸润，也为TAM 免疫疗法提供了新的方向。在抗肿瘤活性药物方面的研究中，靶向TAM 药物具有重要的作用。通过改善肿瘤微环境中的营养物质，影响TAM 代谢，进一步影响TAM 功能[29]。主要在于M2型TAM 引起的异常脉管系统是肿瘤的关键标志之一，肿瘤血管异常会改变肿瘤促进微环境，并促进TAM 的转移。因此，血管异常也是抗肿瘤治疗的潜在方法重点。

5.3 促进TAM 向抗肿瘤方向的再极化 促进TAM向抗肿瘤方向的再极化是指特异性促进M2 型TAM向具有抗肿瘤作用的M1 型TAM 转化。薛惠文等[30]研究发现，β-泛酸钠可促进TAM 向M1 型转化，从而抑制肿瘤细胞的增生、转移、浸润，进而提高放疗敏感性，提升放疗疗效。由此可见，巨噬细胞的功能可塑性会在病理条件下改变环境刺激，将M2 型TAM 再极化为肿瘤抑制表型，该项研究为肿瘤的治疗提供了新的方向。同时，β-泛酸钠可与化疗、放疗药物联合应用，从而发挥更优的抗肿瘤作用，是一种具有较高价值的治疗方案。研究发现[29]，TAM 在铁平衡中具有重要的作用，细胞内铁超载可导致TAM向M1 型表型转化。因此，靶向TAM 可通过调节铁平衡，促进M2 型TAM 向M1 型转化，进而抑制肿瘤进展期，一定程度延长患者的生存期。另有研究指出[31]，唑来膦酸的抗血管生成作用部分是依靠将促血管生成的M2 型TAM 复制成抑制性M1 型TAM。该结论也证实了上述结果。总之，探索调控肿瘤细胞和TAM 代谢变化的复杂关系，是肿瘤免疫治疗的新方向，虽然已经有了初步研究成果，但临床应用还需要深入探究。

6 总结

TAM 是一个复杂的异质性细胞群，存在于多种肿瘤中，对肿瘤的恶性化具有促进作用。因此可作为有效的治疗靶点，并且有潜力成为肿瘤免疫治疗的新方向。目前临床对TAM 在肿瘤内的特异性、异质性表型特点已有一定的认识，这可为临床个体化方案治疗提供一定的参考。但是关于TAM 的代谢程序尚未完全明确，其仍然是今后的研究重点。同时TAM 的靶向治疗联合传统治疗方法可作为治疗肿瘤的研究新方向，为肿瘤的治疗提供参考。