阑尾黏液性肿瘤的诊断和治疗研究

葛萍萍，许利剑

（南京医科大学第二附属医院普外科，江苏 南京 210011）

阑尾肿瘤（appendiceal neoplasm，AN）主要来源于上皮组织和间叶组织，阑尾黏液性肿瘤（appendiceal mucinous neoplasms，AMN）属于阑尾上皮性肿瘤，是一种阑尾特征性黏液上皮增生伴有细胞外黏液和推挤性肿瘤边缘的肿瘤[1]，在临床上较为少见。数据统计显示，AN 占美国所有胃肠道恶性肿瘤的0.4%～1%，在切除的所有阑尾标本中最终病理诊断为AMN 的仅占0.2%～0.3%[2]。AMN 在发病初期常因右下腹痛或右下腹肿块等症状被误诊为阑尾炎性疾病，初发症状也可能是因肿瘤侵犯周围脏器出现的非胃肠道表现[3]。在疾病进展过程中，AMN 患者还可能会出现阑尾破裂或穿孔，大约20%的AMN 患者会发展形成假性粘液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）[4]。PMP 是以黏液性肿瘤产生的黏液在腹腔内积聚并再分布为典型特征的一种临床综合征，在临床上更为少见。由于多数患者阑尾切除术中或术后病理才确诊为AMN，可能延误患者临床诊治。目前，AMN 分类和术后病理诊断仍缺乏统一的标准，不利于规范和制定AMN 诊疗指南。因此，本文对AMN的病理分型、诊断及治疗方式进行综述，旨在为规范AMN 的分类标准和为临床诊治提供思路，以减轻患者的痛苦。

1 病理分型

1842 年，Rokitansky 等首次提出了“阑尾黏液囊肿”这一概念；1940 年，McDonald 和Woodruff 将其简单分为良性黏液囊肿和囊腺癌；2010 年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其分为黏液性腺瘤、低级别阑尾黏液性肿瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）和黏液性腺癌[5]。随着诊断术语的不断更新，AMN 的分类系统逐渐多元化。2016 年，Carr NJ等[6]基于2012 年国际腹膜表面肿瘤小组会议和2016 年修订的Delphi 共识协议，发表了一份关于腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）及其相关阑尾肿瘤的共识声明，提出了“高级别阑尾黏液性肿瘤（high-grade appendiceal mucinous neoplasm，HAMN）”这一术语。在此共识声明中，AMN（非神经内分泌来源）被分为以下几种组织学类型[6，7]：阑尾锯齿状病变和息肉等前驱病变、LAMN、HAMN、黏液性腺癌、伴有印戒细胞的低分化黏液腺癌（印戒细胞≤50%）和（黏液性）印戒细胞癌（印戒细胞＞50%）。除了以上类型，共识中用“腺癌”一词描述类似于传统结直肠癌类型的非黏液性腺癌。2017 年，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版癌症分期手册[8]使用3 级分级方式将低级别肿瘤分为G1级，高级别肿瘤分为G2或G3级，并针对低级别阑尾黏液性肿瘤即LAMN 重新订制了一套新的TMN 分期系统。2019 年，WHO 消化系统肿瘤分册中对AMN做出了相类似的分类和分级[9]。目前，AMN 的病理分型不断更新，但临床尚未达到完全统一，临床资料共享还存在一定难度。

2 诊断方法

2.1 血清学检查 目前，AMN 并无特异性的血清肿瘤标志物。与其他胃肠道肿瘤类似，AMN 患者血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）可能会出现不同程度的升高，和非肿瘤性疾病具有鉴别意义。我国一项关于腹膜肿瘤的专家共识[10]指出，CEA、CA125、CA19-9 可分别用于判断肿瘤侵袭程度、腹水产生和腹膜肿瘤负荷、腹水或原发肿瘤中肿瘤细胞的增殖活性。因此，尽管这些肿瘤标志物在诊断中的作用有限，但它们在判断疾病严重程度和预测可切除性方面具有重要意义[11]。Fackche N等[12]研究表明，术前CEA 和CA19-9 的升高有可能可以作为阑尾粘液腺癌患者关于侵袭性方面的预后指标。术前及复查时肿瘤标志物的检测对于诊断AMN 及判断预后具有提示作用，但由于其他胃肠道肿瘤也会出现肿瘤标志物不同程度的升高，因此目前血清学检查无法作为AMN 诊治的主要参考依据。

2.2 影像学检查 未破裂、未形成PMP 的AMN 早期症状并不明显，常在影像学检查中被偶然发现，可能表现为阑尾黏液囊肿，其特征为阑尾腔内充满黏液造成异常扩张[13]。选择合适的影像学检查可以帮助临床医生做出更准确的诊断并进行有效的术前评估，从而尽量避免对患者进行二次手术。

超声检查是急性腹痛患者最简单有效的辅助诊断方式，可初步鉴别黏液囊肿和急性阑尾炎。通常急性阑尾炎患者阑尾直径不超过6 mm，如有黏液囊肿直径可达15 mm 以上，敏感性为83%，特异性为92%[14]。如果患者右下腹回肠区域出现不均匀的囊性肿块或者阑尾壁明显增厚，阑尾腔出现非典型点状回声，应该考虑阑尾炎以外的疾病。阑尾黏液性囊肿可由单纯性黏液囊肿和肿瘤因素（如AMN）造成，目前仅凭超声手段无法进行准确的诊断，因此，如果超声检查示黏液性囊肿，则需要行计算机断层扫描（computed tomography，CT）进一步检查。

CT 是临床上进行术前腹部脏器评估的常用手段。Marotta B等[15]学者的研究表明，如果CT 示阑尾周围无脂肪堆积，壁内存在钙化，阑尾直径大于2 cm，则提示存在潜在肿瘤；如果阑尾同时伴有局灶性远端扩张，肿瘤存在的可能性更大。Yu X等[16]研究表示，LMAN 的CT 表现通常为局灶性界限清楚的囊性肿块，囊壁增厚（平均大于或等于5 mm）伴有囊壁环形强化。阑尾管腔外的不规则壁增厚、软组织增强或黏液蛋白均提示局部扩散[17]。尽管有研究显示[18]，CT 对AMN 的术前诊断准确性达89.7%，但由于该疾病发病率低，且尚无标准的诊疗规范，该准确性高低与影像科医生水平存在很大关联。

如果患者进行CT 检查后仍未明确诊断，可选择性接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，尤其是磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）。有学者表明[19]，AMN 引起的肿块在MRI 成像中多位于右下腹，肿块横断位呈椭圆形或类圆形，矢状位或冠状位呈“葫芦”状及长管状，境界清晰，呈均匀T1WI 低信号、T2WI 高信号，以T2WI 显示较明显。由LAMN 所致黏液性囊肿特征是扩张的阑尾管壁具有高信号强度且内容物表观扩散系数较大[20]。

当AMN 患者病情进一步进展，出现PMP 时，可首先考虑选用CT 进行术前诊断。相比于其他影像学检查，CT 具有较高的空间分辨率，可以很好地显示病灶的分布和形态特征。典型CT 表现为内脏边缘尤其是肝脏边缘可见“扇贝样”压迹，这可能与大量黏液性腹水在内脏表面产生的压痕与胶状团块有关[21]。然而，由于CT 影像的部分体积效应和软组织分辨率的限制，不能很好地显示腹水内的小肿瘤、肿块内的小分隔或薄壁囊肿[22]。相比螺旋CT，MRI 可发现＜1 cm 的腹膜肿瘤，尤其是增强MR 图像对腹膜肿瘤敏感度高[23]，也可及早发现PMP。超声因其成像原理可以很好地区分腹部囊性和实性病变，在PMP 的诊断方面具有一定优势。

此外，近年来内镜技术飞速发展，对于胃肠道疾病的诊治起到了很大的作用。对于AMN 患者来说，结肠镜检查可以起到提示作用，也可尽早活检明确病理。在李雯等[24]研究中发现，LAMN 患者阑尾开口均呈半球样隆起，病变表面黏膜良好，开口移位闭塞。黏液腺癌表现为阑尾开口黏膜粗糙、糜烂、僵硬，充气后或活检时渗血明显。

2.3 分子标志和免疫组化 诸多研究显示[25-27]，TP53过表达在AMN 的癌变过程中起着重要作用，除了TP53 突变外，KRAS 和GNAS 的改变可能是AMN共有的。除此之外，阑尾黏液腺癌和印戒细胞癌还具有更复杂的突变特征，并且倾向于具有更多的基因突变。

在免疫组化方面，有研究显示[28]，几乎所有阑尾上皮性肿瘤均表达CK20 和MUC2，1/3 的病例中CK7 呈阳性，大约一半的病例中可检测到MUC1和MUC5AC。GNAS 基因和KRAS 基因突变在LAMN中较为常见[29]。另一项研究[30]表明，对于由结肠和阑尾引起的黏液性肿瘤，最敏感的标志物是CDX2（91.7%），而最特异的标志物是SATB2（98.0%）。近期文献[31]也有类似观点，表示上皮性阑尾肿瘤通常对MUC2、CK20 和CDX2 染色呈阳性，并且SATB2蛋白的表达可用作阑尾肿瘤起源的生物标记。但由于目前AMN 的发病机制尚未明确，关于该疾病基因突变方面还有待更进一步的研究。

3 治疗

由于AMN 较为罕见，且尚无明确的治疗指南，其治疗方式主要取决于肿瘤分期及是否伴有PMP。目前，单纯局限的AMN 可以行单纯阑尾切除术，但在切除时不慎发生的医源性阑尾破裂可能会将可治愈的情况转变为转移性情况，治疗方式将发生很大改变。中晚期患者可根据实际情况选择扩大盲肠切除术、右半结肠切除术或腹腔联合脏器切除术，和/或辅以化疗等其他综合治疗手段，具体手术方式还存在争议。

3.1 手术治疗 由于分化良好的局限性阑尾肿瘤淋巴结播散的发生率＜2%，行单纯的阑尾切除术足以解决问题[2]。Young S等[32]从2006-2017 年14 个不同医疗中心的患者中筛选出138 例符合条件的患者进行多中心队列研究，发现与盲肠切除术和右半结肠切除术相比，行单纯阑尾切除术的AMN 患者的5年总生存率和疾病特异性生存率相似。这表明，更为广泛的手术切除范围似乎并不能获得更好的生存优势。在针对LAMN 的研究[33]和低级别阑尾黏液腺癌的研究[34]中也有类似的结论，但尚未被国际认可。总的来说，AMN 患者手术范围的确定仍需要更为深入的研究和临床验证。有研究表明[35]，已经发生腹膜播散的黏液性阑尾肿瘤患者行右半结肠切除的生存率与行单纯阑尾切除术相似。除非术中快速冰冻切片病理检查显示阑尾或远端回结肠淋巴结转移或者肿瘤切缘（肿瘤细胞或非细胞黏蛋白）阳性，否则应避免扩大行右半结肠切除术，术中尽量做到无肿瘤残留，但此结论仍有待进一步证实。

Sugarbaker PH等[36]首次提出以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）结合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的综合治疗方式处理腹膜肿瘤，现逐渐成为由AMN引起的继发性腹膜疾病的主要治疗方式。CRS 是一种复杂的外科手术，包括腹膜切除术和受累内脏切除术，术中尽量完全清除可见的原发病灶和转移灶，可能缩小肿瘤残余灶尽。腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）评分是用以评估腹部探查过程中肿瘤负荷的标准参数，Sugarbaker 标准PCI 评分[37]将腹部分为13 个区域，按病灶大小进行评分，这对于进行完全性CRS 具有重要意义。细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）可用以评估PMP患者的预后，是评估肿瘤切除效果的客观定量指标和独立的预后因素，也已成为标准化CRS 的重要组成部分[38]。

3.2 化学疗法 目前，国际上逐渐形成以CRS 辅以围手术期腹腔内化疗的综合治疗方式处理PMP 的临床共识。有观点表示针对不同级别的PMP 均需行规范性CRS+HIPEC 治疗[4]。HIPEC 指在CRS 完成后吻合重建之前，经腹壁放置闭式引流管，向腹腔内灌注加热后的化疗药物并使其在腹腔内保持41 ℃～42 ℃，以清除CRS 术后残留的微小癌细胞。HIPEC提供了区域性的腹腔内热化疗，对全身影响较小。但HIPEC 给药剂量、维持浓度、时间和温度等参数仍存在争议。常用丝裂霉素C 的方案主要有Sugarbaker 方案、三重给药方案、浓度基础方案，使用奥沙利铂的方案主要有Elias 大剂量奥沙利铂方案、Glehen 中等剂量奥沙利铂方案和维克森林大学奥沙利铂方案等[39]，这些方案也并未达到统一共识[38]。Quénet F 等[40]进行的一项三期临床试验显示，将HIPEC 加入到CRS 中并无总生存益处，并且联合使用该手术后晚期更易产生并发症。该数据表明，单纯的CRS 应该是治疗结直肠腹膜转移的基础。由于目前数据尚不足以推荐CRS+HIPEC，但鉴于替代治疗选择有限，许多患者仍接受该方案治疗[41]。全身化疗在阑尾肿瘤中的作用证据有限，目前证据显示LAMN 和低级别的阑尾起源的腹膜癌对全身化疗反应很小甚至没有反应[42]。但专家共识中指出，对于无法切除的肿瘤或不适合手术的患者，仍可应用姑息性全身化疗[38，42]。

4 总结

AMN 发病率较低，但由于其早期临床症状不典型，误诊率较高。临床医生需对可疑阑尾肿瘤患者提高警惕，提高确诊率，使患者尽早得到有效的治疗。近年来，随着对AMN 认识的不断提高，国际学者们不断明确AMN 相关术语，病理分类及定义也愈加详细，但仍未确立统一的诊断和治疗标准，其有效性也未得到科学验证。

充分的术前评估有助于制定完备的手术及后续治疗方案。术前血清学检查和B 超、CT/MRI 等影像学检查以及分子免疫学检查等为临床医师提供了有效的确诊手段。在早期AMN 患者手术过程中，术者需要谨慎操作，争取一期手术时完整切除肿瘤组织，避免破坏局限的肿瘤造成腹腔种植转移，同时尽可能做到切缘阴性。对于已有其他腹腔脏器转移或者形成PMP 的患者，则需要根据实际情况选择CRS/+HIPEC 治疗。无法行手术治疗的患者也可以针对患者病情行姑息性化疗。术中快速冰冻病理和术后常规病理有助于明确患者肿瘤类型，值得注意的是，病理医师需要明确区分阑尾肿瘤和回盲部肿瘤的组织来源，提高诊断准确率。在病程中，需要加强AMN患者围手术期管理，减少手术并发症，提高患者生存率，做好长期随访工作以便了解AMN 预后。

目前，国际上很多关于AMN 的学术研究都是回顾性临床分析，缺乏前瞻性临床试验证据，诊断标准、手术范围、化疗方案等都未形成统一标准，还有待于临床多中心、多学科之间的交流与合作和深入研究，探讨并确定详细的诊疗指南，以此提高国际上关于AMN 的临床资料共享度，更好地造福AMN 患者。