基于分子显像的磁共振易损斑块成像研究进展*

2022-03-14丁亚辉

中国医学工程 2022年11期

丁亚辉

（浙江省人民医院心血管内科，浙江杭州 310014）

易损斑块是导致心血管严重不良事件的主要原因，早期无创识别易损斑块并进行干预对改善患者预后具有重要的临床意义。目前临床上主要通过CT 血管成像、磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、血管超声等方法对斑块形态进行无创分析。MRI 具有优越的软组织对比度，可以识别斑块的成分信息。尤其是近10 多年来，通过对高分辨率MRI 的T1 加权（T1W）、T2加权（T2W）、质子密度加权、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）、黑血技术等多种模式组合以及新序列的开发使用，MRI 对易损斑块的识别能力明显提高，已成为动脉斑块表征的主要无创体内成像方式之一［1-2］。目前常规MRI 技术在斑块负荷、富含脂质的坏死核心、斑块内出血、纤维帽破裂和斑块溃疡等易损斑块特征评估方面已经具有不错的效果［2-6］。然而常规MRI 对易损斑块存在的炎症反应、微血栓形成、新生血管等重要特征无法进行良好的识别。近几年结合分子显像技术的MRI 混合显像技术开始应用于易损斑块的识别，提高了易损斑块检测的敏感性和准确性，本综述将对该领域的进展进行介绍。

1 MRI 分子显像模式

目前的MRI 的分子显像技术根据显像剂的靶向方法可分为自然靶向和主动靶向两大类。自然靶向是指进入体内的显像剂被巨噬细胞等具有吞噬功能的免疫细胞作为异物吞噬，从而被动靶向到特定的组织或器官。而主动靶向则通过在显像剂表面修饰特定的配体、抗体，特异性靶向到具有对应受体的细胞表面。

1.1 自然靶向

纳米颗粒因其尺寸和抗原特征，在体内会被免疫系统识别为外界异物而吞噬，是主流的分子显像剂。磁性纳米颗粒具有独特的结构和磁性，可缩短周围水质子的T1 和T2 弛豫时间，让T1 加权图像变得更亮，T2 加权图像变得更暗，提高图像分辨率，通常被认为是一种T2 对比剂［7］。目前最常用磁性氧化铁作为核心的纳米颗粒，其中直径<50 nm 的超顺磁氧化铁（ultra-small superparamagnetic iron oxide,USPIO）具有较高的T1 增强和T2 抑制效果，也容易被巨噬细胞吞噬，应用最为广泛。为了提高磁性纳米颗粒的生物相容性并减少血液中的颗粒聚集，颗粒表明需要使用聚乙二醇等高分子涂层材料处理［8］。如聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚外壳的USPIO 显像剂Ferumoxytol 血管内半衰期14～15 h，血液浓度稳定，为重复图像采集和基于时间分布的多相成像提供了条件［9］。巨噬细胞吞噬纳米颗粒的铁核后可在T2W 显像上出现低信号［9］。

十多年前有研究者就给拟行颈动脉内膜剥脱术的患者使用USPIO 显像剂SHU 555C，通过将次日MRI 扫描结果与术后切除组织的免疫组织学染色切片对比，证实T2W 信号下降与斑块内巨噬细胞USPIO 的富集呈显著相关，验证了USPIO 显像剂标识不稳定斑块炎症反应的临床可行性［10］。Ferumoxytol 作为美国唯一批准临床使用的USPIO显像剂，原本主要用于血管结构MRA，但因其具备自然靶向到巨噬细胞的能力，有研究者将其应用到斑块炎症区域的靶向分子成像［9］。对颈动脉狭窄患者注射Ferumoxytol 后72 h 进行定量R2 扫描，可以发现其被颈动脉斑块选择性吸收［11］。Ferumoxytol 还被用于评估股动脉斑块的通透性，证实USPIO 显像剂可用于评估斑块的内皮屏障功能受损［12］。RUETTEN 等［13］对中重度颈动脉狭窄患者使用水脂分离技术识别LNRC，同时在注射Ferumoxytol 后结合定量磁敏图（QSM）技术对斑块特征和阳性对比的定性和定量评估，能在一次采集中识别多个斑块特征。

1.2 主动靶向

自然靶向依赖于吞噬作用，一方面容易被其他具备吞噬功能的细胞组织摄取，降低特异性，另一方面也无法标记出不具备吞噬功能的细胞组织，如不稳定斑块表面的微血栓、纤维帽、细胞外基质等。而通过对纳米颗粒显像剂的表面进行修饰，使其能够主动靶向到特定的细胞组织，能实现更加有效和灵活的分子显像。表面修饰包括肽链、抗体或其他具有特异性靶向能力的分子［14-16］。

涂有特异性靶向肽PP1 的Fe3O4纳米颗粒可以与巨噬细胞上的清道夫受体A（scavenger receptor A,SR-A）结合，降低T2W 信号，成功识别ApoE（-/-）小鼠的易损斑块［15］。用新型磁性介孔二氧化硅纳米颗粒结合PP1 肽也被用于靶向和定量ApoE（-/-）小鼠动脉斑块的巨噬细胞富集［17］。TONG 等［18］使用能特异性结合髓过氧化物酶（MPO）的5-羟色胺寡聚化显像剂修饰的Fe3O4纳米颗粒显像剂通过检测活性MPO 来识别ApoE（-/-）小鼠的易损斑块，并成功使用组织学证实这些易损斑块存在巨噬细胞浸润、新生血管和微钙化等多种高危特征。也有研究者使用纤维蛋白靶向肽CREKA 修饰的氧化铁和氧化锰核心的纳米颗粒作为显像剂，让体外实验血凝块的MRI 信号增强2 倍，可用于易损斑块的微血栓识别［19］。

有意思的是，有研究者用具有巨噬细胞靶向性和T1 增强的透明质酸修饰的单分散氧化铁纳米颗粒制作出了有T1-T2 切换性能的纳米探针来诊断易损斑块。在静脉使用这种显像剂后易损斑块早期表现为强烈的T1 增强，但在巨噬细胞溶酶体的低pH 环境触发下，9 h 后单分散氧化铁纳米颗粒转变为簇类物，表现出T2 增强特性。相比之下，稳定斑块仅显示轻微的T1 增强，但没有T2增强，这意味着可以根据延迟的T2 增强变化来评估易损斑块［16］。

此外使用多种分子靶向显像剂的混合成像模式可以提供更多的信息，有利于提高特异性。REIMANN 等［20］尝试使用基于钆的弹性蛋白特异性和基于氧化铁的巨噬细胞特异性的双探针，同时表征斑块炎症和细胞外基质重构，提供了更多维度的信息。MÖCKEL 等［21］则使用基于钆的白蛋白特异性显像剂Gadosveset 联合Ferumoxytol 来评估动脉斑块的白蛋白细胞外基质积累和炎症反应。随着斑块的进展，血管壁的通透性逐渐增加，白蛋白会渗透进斑块，使得Gadosveset 信号增强。

2 PET/MRI 混合显像系统

PET 利用放射性示踪剂靶向目标组织进行显像，具有较高的特异性和敏感性，可用于动脉粥样硬化的炎症活动信号、微钙化等评估。因此利用PET 对易损斑块进行分子显像，同时结合MRI提供的血管斑块结构信息，可以实现易损斑块的共定位。但PET/MRI 混合成像平台的设计却要面对更严峻的挑战，因为PET 的光电倍增管无法在MRI 的强磁场环境下工作。一种较为经济的解决方案是让一张床在两个独立的PET 和MRI 系统之间移动，但患者在扫描期间的任何运动会使图像融合困难。另一种解决方案是使用雪崩光电二极管或硅光电倍增管取代光电倍增管，可以校正运动，减少扫描时间［22-23］。PET/MRI 的另一项挑战是PET 图像重建的衰减校正。与CT 图像基于光子衰减的校正不同，MRI 是基于不同组织的质子密度和弛豫时间，无法直接创建衰减图，还必须考虑射频线圈的衰减，因此需要对图像进行复杂的分析换算［24］。

2.1 炎症反应识别

易损斑块中由巨噬细胞参与为主的炎症反应会明显增加能量代谢［25］。因此18F-FDG 摄取能够反映巨噬细胞的密度和活化程度，且主要集中在斑块脂质核心周围的血管壁、纤维囊和邻近外膜的小区域内［26］。MILLON 等［27］基于PET/MRI 比较了USPIO 显像剂P904 和18F-FDG 在动脉粥样硬化兔的斑块炎症上的表现，发现两种成像方式与RAM-11 染色的巨噬细胞密度之间都有良好的相关性，而且PET 能更敏感地检测斑块炎症的早期变化。一项基于PET/MRI 检测亚临床动脉粥样硬化血管炎症的研究发现，18F-FDG 动脉摄取和斑块随心血管危险因素显著增加，动脉炎症个体的斑块负荷显著高于无动脉炎症个体［28］。

但心肌对18F-FDG 的高摄取影响了其在冠状动脉上的应用。而能结合生长抑素受体亚型2的68Ga-DOTATATE 和对CXCR4 具有高亲和力和选择性的68Ga-pentixafor 也可标记巨噬细胞等参与炎症过程的细胞，并且心肌摄取很低，因此可用于冠状动脉显像［29-31］。这两种化合物已被用于急性冠脉综合征和脑血管意外病史患者，用于区分冠状动脉和颈动脉罪犯病变和非罪犯病变的区分［31］。但由于68Ga 的高正电子能量，心肺运动伪影较明显。

2.2 微钙化识别

MRI 对微钙化的识别并不敏感，而18F-NaF 中的氟离子会和羟基磷灰石晶体中的羟基离子交换，从而监测动脉斑块中的成骨细胞钙化［32］。由于18F-NaF 在心肌中的摄取量非常低，因此能显示冠状动脉钙化的情况［33］。JOSHI 等［34］研究发现所有不稳定斑块中都存在18F-NaF 高摄取现象。通过18F-NaF 在动脉壁上的积累评估血管钙化，可以预测不良心血管事件的风险［35-36］。不过目前PET微钙化的研究基本都是基于PET/CT 的，基于PET/MRI 的微钙化检测鲜有报道。Robson 等基于PET/MRI 使用18F-NaF 和18F-FDG 结合呼吸衰减校正等技术首次评估冠脉炎症和微钙化，获得了较好的成像效果［37］。有研究使用18F-NaF 和钆布醇来评估冠心病患者，能发现钙化和非钙化薄纤维帽粥样斑块，并使用光学相干断层扫描作参考，证实这种双探针PET/MRI 模式具有临床可行性［38］。除了18F-NaF，有研究者研发了68Ga 掺杂的氧化铁纳米颗粒阿仑膦酸盐，能够结合易损斑块的微钙化并实现在PET 和MRI 两种模式中同时提供信号［39］。