亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统不良反应的文献分析

倪文骐,熊琪,袁凤仪,陈頔,朱峰

1.中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处,北京 100017；2.北京医院药学部 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院

亚胺培南/西司他丁是一种高效、耐酶、广谱的β-内酰胺类抗生素[1],临床上常用于治疗重症感染[2],然而,其导致中枢神经系统不良反应(ADR)的报道也日益增多[3]。本研究检索了该药上市以来有关其导致中枢神经系统ADR的报道,并进行统计分析,旨在进一步了解该药的中枢神经系统ADR发生情况及危险因素,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 以“亚胺培南/西司他丁”“泰能”“不良反应”“中枢神经系统”“癫痫”为关键词检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学文献数据库(CBM)及维普数据库(VIP),收集自该药上市以来至2021年5月1日关于其导致中枢神经系统ADR的病例报道。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统ADR的病例报道。排除标准：①重复文献、综述、荟萃分析、动物实验；②文献信息缺失严重；③无法判断亚胺培南/西司他丁与中枢神经系统ADR相关；④无法获取全文的文献；⑤相关ADR的护理报道；⑥无法判断预后的病例报道。为排除主观因素,由2名研究者分别筛选文献,以保证入选病例符合标准,如存在争议,与通信作者进行商量后取舍。最终纳入符合条件的文献86篇,包含患者110例。

1.3 方法 采用回顾性研究方法,提取纳入文献的有关信息,包括患者性别、年龄、原患疾病、中枢神经系统病史、肾功能、用法用量、ADR发生时间、临床表现、处理及转归等,应用Excel软件对资料进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共纳入110例患者,男性62例(56.36%),女性48例(43.64%),年龄分布在4～100岁,年龄(64.22±21.29)岁。各年龄段均有ADR发生,其中>60岁的患者所占比例较高。患者的性别与年龄分布见表1。

表1 入选患者的性别与年龄分布

患者的原患疾病主要有10种,分别为呼吸系统感染(78例,70.91%),消化系统感染(8例,7.27%),腹腔感染(7例,6.36%),泌尿系统感染(5例,4.54%),皮肤软组织感染(4例,3.64%),血液感染(3例,2.73%),呼吸系统合并泌尿系统感染(2例,1.82%),循环系统感染(1例,0.91%),内毒

素血症(1例,0.91%),呼吸系统合并皮肤软组织感染(1例,0.91%)。

110例患者中,81例(73.64%)未合并中枢神经系统疾病,29例(26.36%)合并中枢神经系统疾病,主要为脑梗死、老年性痴呆、肝性脑病、脑萎缩、癫痫、脑外伤、脑血管病后遗症等。

2.2 肾功能及用法用量 110例患者中,42例(38.18%)肾功能不全,39例(35.46%)肾功能正常,29例(26.36%)肾功能不详。110例患者的日剂量为0.5～4 g,日剂量为(1.95±0.79)g,27例(24.55%)患者日剂量>2 g。42例肾功能不全患者中,3例处于CKD-2期(60 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<90 mL·min-1·1.73 m-2),日剂量为0.5～3 g；15例处于CKD-3期(30 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2),日剂量为1～4 g；3例处于CKD-4期(15 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<30 mL·min-1·1.73 m-2),日剂量为1.5～2 g；7例处于CKD-5期(GFR<15 mL·min-1·1.73 m-2),日剂量为0.5～3 g；余14例分期不详,日剂量为0.5～3 g。亚胺培南/西司他丁的用法用量见表2。

表2 110例研究对象的亚胺培南/西司他丁用法和用量(例)

2.3 ADR发生时间 ADR发生时间最短的为用药后10 min,最长的为用药14 d。78例(70.91%)患者在用药2～6 d出现ADR,20例(18.18%)患者在用药1 d内出现ADR,8例(7.27%)患者在用药7～10 d出现ADR,4例(3.64%)患者在用药11～14 d出现ADR。出现ADR的中位时间为用药3 d。

2.4 临床表现、处理及转归 110例患者中,64例(58.18%)表现为肌阵挛、抽搐、震颤、癫痫发作等癫痫样症状,年龄(67.02±20.64)岁。39例(35.46%)表现为谵妄、幻觉、嗜睡、昏迷等意识障碍,年龄(61.31±21.37)岁。7例(6.36%)表现为兴奋失眠、烦躁不安、胡言乱语、行为异常等精神错乱,年龄(54.86±18.85)岁。

出现中枢神经系统ADR后,86例(78.18%)患者停用亚胺培南/西司他丁,其中24例(21.82%)患者改用美罗培南、头孢哌酮、头孢噻肟等抗生素。8例(7.27%)患者继续用药1～6 d,并对症治疗,而后停药或改用其他抗生素。8例(7.27%)患者采取药物减量并对症治疗的措施。7例(6.37%)患者继续用药,直至感染被控制。1例(0.91%)患者未记录处理措施。本研究中除1例因肺间质纤维化、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征、呼酸代酸失代偿、顽固性低氧血症抢救无效死亡外[4],其余患者经药物减量、停药、改用其他抗生素或对症治疗后均恢复正常。

2.5 关联性评价 根据国家药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》[5]的评价标准,对本研究110例患者进行ADR的关联性评价,其中94例(85.45%)评价为“很可能”,11例(10%)评价为“可能”,5例(4.55%)评价为“肯定”。

3 讨论

3.1 亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统ADR作用机制 目前亚胺培南/西司他丁导致中枢神经系统ADR作用机制尚不明确。发生机制可能是其结构中的β-内酰胺环与γ-氨基丁酸(GABA)的结构相似,阻断了GABA与受体的结合,干扰了GABA的神经抑制作用,兴奋性相对增强,进而出现中枢神经系统ADR[6-7]。第二种可能的机制是碳青霉烯类抗生素抑制GABA在突触间隙的释放,促进细胞因子释放,同时兴奋性神经递质谷氨酸受体的兴奋导致中枢神经系统ADR的加重[8-10]。另有文献报道,抗生素会破坏肠道中产生D-丙氨酸的菌群,而D-丙氨酸对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的正常功能至关重要,功能低下的NMDA受体可能会导致精神疾病[11]。碳青霉烯类抗生素的中枢神经系统ADR的发生率与其结构中2位碳原子(C-2)连接的侧链有密切关系[12],另外,也与其羧基到碱基的距离、氨基团的碱性强度及氨基团周围空间结构有关[13]。亚胺培南/西司他丁导致中枢神经系统ADR主要与亚胺培南有关,而与西司他丁无关[14]。

3.2 危险因素分析

3.2.1 老年 第七次全国人口普查结果显示[15],我国60岁及以上人口为26 402万人(占全国人口的18.7%),0～59岁人口为114 776万人(占全国人口的81.3%)。从本研究的患者年龄分布上看,>60岁的患者例数(72例,占65.45%)多于≤60岁的患者例数(38例,占34.55%),由此可知,亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统ADR存在年龄差异,>60岁的老年患者更易发生中枢神经系统ADR。中枢神经系统ADR临床表现为精神错乱、意识障碍、癫痫样症状的患者年龄分别为(54.86±18.85)岁、(61.31±21.37)岁、(67.02±20.64)岁,说明亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统ADR严重程度与年龄也存在一定的相关性。造成这一现象的原因[16-17]可能为,相比年轻人,老年人存在不同程度的生理功能减退,体液量减少,血浆蛋白水平降低,药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药动学过程发生变化,药物清除率显著下降,药物半衰期(t1/2)延长,易造成药物蓄积。此外,也与老年人群基础疾病较多,用药机会较多,易诱发潜在药物相互作用有关[18]。

3.2.2 肾功能不全 肾功能不全为亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统ADR最常见的危险因素。亚胺培南/西司他丁主要经肾脏代谢,静脉给药后10 h内尿中排出量为70%～76%,亚胺培南和西司他丁在血浆中的t1/2均为1 h,对于肾功能不全患者,亚胺培南的t1/2可延长3～4倍,西司他丁的t1/2可延长至13.3～17.1 h[19],说明该药的ADR发生率与肾功能密切相关。本研究中某些肾功能不全患者的用药剂量超过规定限量,导致了ADR的发生。并且,临床上用于评估患者肾功能的Cockcroft-Gault(CG)公式可能高估了老年患者的肾功能[20],进一步导致了用药剂量的增加。因此,当患者合并肾功能不全时,为避免药物蓄积导致ADR的发生,应根据肌酐清除率调整用药剂量。

3.2.3 用法用量不适宜 亚胺培南/西司他丁致中枢神经系统ADR的发生率也与用法用量有关。适宜的用药剂量、合适的给药频次及给药间隔能有效地提高抗菌药物的疗效[21],同时降低ADR的发生风险。本研究中,27例(24.55%)患者日剂量>2 g,盲目增加剂量增加了ADR的发生风险。给药频次为每日2次、每日3次、每日4次的例数分别为18例、8例、2例,临床上常用的每日2次、每日3次、每日4次更多强调的是给药频次,而对给药间隔则没有明确的规定,相邻的两次给药间隔明显短于药品说明书要求的间隔,这导致患者在使用亚胺培南/西司他丁时血药浓度波动大,ADR发生风险增加。

3.2.4 中枢神经系统病史 研究显示中枢神经系统病史亦为中枢神经系统ADR的危险因素。本研究中29例患者存在中枢神经系统病史,除5例肾功能不详,10例肾功能不全外,14例肾功能正常,无需对药物剂量进行调整,然而此14例患者在使用亚胺培南/西司他丁的过程中也出现了中枢神经系统ADR,考虑为亚胺培南/西司他丁可增加中枢神经系统的兴奋性,在原有中枢神经系统疾病基础上诱发精神错乱、意识障碍甚至癫痫样发作。

综上所述,老年(>60岁)、肾功能不全、用法用量不适宜和中枢神经系统病史为亚胺培南/西司他丁导致中枢神经系统ADR的危险因素。