老年骨质疏松症现状及进展

于龙，王亮

1.中国人民解放军第四医学中心骨科，北京 100091；2.中国人民解放军第八医学中心老年医学科

1 老年骨质疏松症定义和特点

骨质疏松症是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢疾病和(或)药物及其他明确病因导致的骨质疏松。骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病，随着年龄增长发病率增高[2]。联合国将年龄在60～79岁的老年人称为“年轻老人”(Younger elderly)，年龄在80岁及以上称为“高龄老人”(The oldest old)。中国老年学和老年医学学会将“60岁”作为老年人口界定年龄[3-4]。

老年性骨质疏松症的发病因素和发病机制是多方面的，不健康生活方式和增龄造成的器官功能减退是骨质疏松症高发的主要原因。不平衡膳食、静坐生活方式、日照过少、吸烟、饮酒、药物使用等因素不仅影响基础骨量积累水平，也导致中老年人群的骨量流失，增加骨质疏松症发生风险。除内分泌因素外，多种细胞因子也影响骨代谢，降低成骨活性。钙和维生素D摄入不足，皮肤中维生素D原向维生素D转化不足，肾功能减退，维生素D羟化不足。骨髓间充质干细胞(MSC)成骨分化能力下降。肌肉衰退，对骨骼应力刺激減少，对骨代谢调节障碍。这些都影响骨代谢，造成骨丢失、骨结构损害，形成骨质疏松。此外，老年人往往是多种器官的疾病共存，这些疾病，以及相关的治疗药物，都可能引起继发性骨质疏松症[5-12]。

2 老年骨质疏松症流行病学调查现状

2018年10月国家卫生健康委员会发布的中国骨质疏松症流行病学调查结果显示，我国40～49岁人群骨质疏松症患病率为3.2%，其中男性为2.2%，女性为4.3%[13]。骨质疏松带来的最大危害是骨折，65岁以上人群发生率最高。全球每3秒钟就发生1例骨质疏松性骨折，约50%女性和20%男性在50岁后会遭遇初次骨质疏松性骨折，初次骨质疏松性骨折患者有50%将会发生再次骨质疏松性骨折[14]。居民对骨质疏松症认知普遍不足，在骨质疏松症患者中，知晓自己患病比例也较低[13]。

3 老年骨质疏松症的细胞及分子学机制

3.1 骨重建过程 骨重建可分为5个阶段：(1)激活阶段;(2)成熟破骨细胞的再吸收阶段会分泌基质金属蛋白酶来消化矿物质和有机基质;(3)逆转期;(4)骨形成阶段;(5)终止阶段等量的骨基质被吸收和形成，形成阶段将终止[15-20]。

3.2 参与骨重建细胞

3.2.1 破骨细胞 为了实现其完整的功能，需要破骨细胞祖细胞分化并成熟发展为破骨细胞。这个过程从造血干细胞开始。造血干细胞在分化为多能祖细胞之前具有自我更新的能力[18]。

3.2.2 成骨细胞 靶向成骨细胞以刺激骨形成超过骨吸收的策略，与直接抑制破骨细胞不同，在治疗骨质疏松上还没有得到很好发展，尽管已经取得了进展[21-29]。

3.2.3 骨细胞 骨细胞是成熟骨组织中的主要细胞，通过释放激素和感知骨骼中的机械负荷充当骨重构的主要调节剂[30]。

4 老年骨质疏松症的诊断

老年骨质疏松症的诊断基于全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查及必要的生化测定。临床上诊断老年骨质疏松症应包括两方面:确定是否为骨质疏松症和排除继发性骨质疏松症。

骨密度是指单位体积(体积密度)或者单位面积(面积密度)所含的骨量。骨密度及骨测量方法较多，不同方法在骨质疏松症的诊断、疗效监测以及骨折危险性评估中的作用有所不同。目前临床和科研常用的骨密度测量方法有双能X线吸收检测法(DXA)、定量计算机断层照相术(QCT)、外周DXA和定量超声(QUS)等。

目前多国指南公认的骨质疏松症诊断标准是基于DXA测量的结果，见表1。其主要测量部位是中轴骨，包括:腰椎和股骨近端。

表1 基于DXA骨密度T值骨质疏松症诊断标准[31]

QCT是在CT设备上，应用已知密度的体模(phantom)和相应的分析软件测量骨密度的方法。该方法可分别测量松质骨和皮质骨的体积密度，可较早地反映骨质疏松早期松质骨的丢失状况[32-35]。

QUS定量超声测量主要是感兴趣区(包括软组织、骨组织、骨髓组织)结构对声波反射和吸收所造成超声信号的衰减结果，通常测量部位为跟骨[36]。

胸腰椎X线侧位平片可作为判定骨质疏松性椎体压缩性骨折首选的检查方法[37]。

5 老年骨质疏松症的治疗

药物治疗对于改善骨量和减少骨折风险是必要的。治疗骨质疏松症的药物可分为抗骨吸收药物和促骨形成药物。抗骨吸收药物较促骨形成药物应用更广泛。目前有6种抗骨吸收药物在临床使用:(1)双膦酸盐，这是治疗骨质疏松的一线药物，可以抑制破骨细胞活性，加速破骨细胞凋亡；(2)雌激素替代疗法；(3)选择性雌激素受体调节剂类(SERM)，旨在最大限度地减少雌激素药物的副作用；(4)地舒单抗，抑制核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)；(5)艾地骨化醇(1α，25-二羟基-2β-[3-羟丙氧基]维生素D3)，具有强烈抑制骨吸收作用的类似物；(6)降钙素，抑制破骨细胞二线药物。促骨形成药物包括甲状旁腺激素类似物(PTHa)和骨硬化蛋白抑制剂罗莫索珠单抗(romosozumab)。

5.1 钙剂及维生素D 老年人尤其中、高龄段，营养低下和营养不良极为常见。充足的钙摄入对获得理想骨峰值，减缓骨丢失，改善骨矿化和维护骨骼健康有益。尽可能通过饮食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。

国内外指南推荐：充足的钙和维生素D摄入对于防治骨质疏松症至关重要。钙剂每日推荐摄入量为1 000～1 200 mg(1 000 mg/d，50～70岁男性；1 200 mg/d，≥51岁女性以及≥71岁男性)，如果可能的话通过饮食来实现，必要时(绝经后女性及老年男性，接受骨质疏松治疗时，如饮食中钙摄入<700 mg/d)补充钙剂。维生素D每日推荐摄入量为800～1 000 U(对于50岁以上维生素D缺乏中等风险的成年人)。60岁及以上老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏的特点，结合2013年版中国居民膳食营养素参考摄入量建议，老年人群及老年骨质疏松症患者建议钙剂摄入量为1 000～1 200 mg/d，维生素D3摄入量为800～1 200 U/d[38-40]。活性维生素D能够明显升高腰椎骨密度，但似乎对髋部骨密度无明显影响[41]。活性维生素D及其类似物与双膦酸盐等药物合用时可进一步增加骨密度，降低骨折风险[42-43]。

此外，研究显示：700～1 000 U/d维生素D可使老年人跌倒风险降低19%，活性维生素D可使老年人跌倒风险降低22%[44]。同时，活性维生素D较普通维生素D在预防骨量流失和降低骨折发生率方面更有优势[45]。

5.2 骨吸收抑制剂

5.2.1 双膦酸盐 双膦酸类药物可以有效降低骨质疏松性骨折风险，提高骨密度，对于可以口服且依从性较好的患者，给予阿仑膦酸钠可以有效改善腰椎、股骨颈和全髋骨密度，并降低椎体骨折发生风险，对于不能口服或依从性差的患者，可以选择唑来膦酸，其可显著降低绝经后骨质疏松患者骨折风险，并增加骨密度，是预防椎体骨折最有效的双膦酸盐类药物[46-48]。

长时间使用双膦酸盐类药物会增加非典型性股骨骨折风险[49-50]，所以口服双膦酸盐5年[50]，或者唑来膦酸钠用药3年后，要对患者病情进行评估[51]，不建议长期使用。此外，一些罕见的副作用，如严重的肌肉骨骼疼痛和心房颤动，也与静脉注射双膦酸盐有关，尽管其机制尚不清楚。对于骨质疏松性骨折患者来说，没有证据表明双膦酸盐类药物会延迟骨折愈合，但可缩短椎体骨折融合时间[52-53]。

5.2.2 雷洛昔芬 雷洛昔芬是一种SERM。SERM与雌激素受体结合后，在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用后，可抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生风险[54]。

5.2.3 地舒单抗 地舒单抗是2010年美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种旨在靶向骨重建基本生物学途径的药物[55]。地舒单抗是一种人源IgG2单克隆抗体，可与RANKL结合，阻止RANKL激活其破骨细胞表面的受体。在临床试验中，与接受双膦酸盐治疗患者对比，接受地舒单抗治疗的患者中观察到更高的骨矿物质密度(BMD)增加[56-57]。

5.2.4 降钙素 降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性，减少破骨细胞数量，并增加骨量。

5.2.5 艾地骨化醇 艾地骨化醇是一种活性形式的维生素D类似物，在日本多年来一直用于治疗骨质疏松症[58]。

5.2.6 四烯甲萘醌 四烯甲萘醌是维生素K2的一种同型物，是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用[59-60]。

5.3 促骨形成药物

5.3.1 PTHa PTHa是促骨形成的代表性药物，国内已上市的PTHa是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段。间断使用小剂量PTHa(20 μg/次，皮下注射，1次/d)能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险[61-62]。

网状荟萃分析不同抗骨质疏松症药物治疗绝经后骨质疏松症的有效性及安全性。结果显示：在降低椎体骨折风险方面，甲状旁腺激素和唑来膦酸在降低骨质疏松症椎体骨折方面更有效[63]；在降低非椎体及髋部骨折风险方面，对于非椎体骨折首选PTHa、氯膦酸二钠及依替膦酸钠；对于髋部骨折首选地舒单抗、唑来膦酸及阿仑膦酸钠；对于腕部骨折首选PTHa、雷洛昔芬+黄体酮及氯膦酸二钠；对于不良反应发生率方面首选雷洛昔芬、阿仑膦酸钠及地舒单抗[64]。

针对男性骨质疏松症患者，研究发现唑来膦酸可能是增加腰椎骨密度的首选用药，PTHa(20 μg/d)骨折发生率最低。

5.3.2 骨硬化蛋白抑制剂罗莫索珠单抗 罗莫索珠单抗是一种骨硬化蛋白的单克隆抗体，并且2019年4月获得FDA批准[65-67]。

5.4 联合用药及序贯治疗 考虑到抗骨吸收及促骨形成药物不同的作用机制，抗吸收药物和促骨形成药物的联合使用被认为是预防和治疗骨质疏松症的更有效方法[68]。

根据目前的临床数据，协同作用并不明显，仅限于某些组合。应避免长期使用单一的抗骨质疏松症药物，为了避免中断效应，要考虑序贯治疗。关于抗骨质疏松症药物序贯治疗的系统评价结果显示[69]：(1)当从促骨生成药物转换为抑制骨吸收药物时，与继续使用促骨生成药物相比，可显著提高腰椎及全髋骨密度水平；(2)当从抑制骨吸收药物转换为促骨生成药物时，与继续使用抑制骨吸收药物相比，在相同治疗时长内，序贯治疗可显著提高腰椎骨密度水平，并几乎等效于促骨形成药的疗效；(3)当从促骨形成单药转换为联合用药时，与单独用促骨形成药物相比，可显著提高腰椎及全髋骨密度水平；(4)单药转换成单药的序贯治疗较联合用药换成单药更有效地升高腰椎骨密度。此外，序贯治疗的疗效可能与促骨形成和抑制骨吸收的用药顺序相关，由促骨形成药物转换成抑制骨吸收药物，似乎能够更有效地升高腰椎及全髋骨密度。