乙型肝炎病毒携带孕产妇母婴阻断实施效果的研究*

姚 微，俞冲，崔爱民，叶霖，顾桂芳**

(1南通大学附属医院妇产科，南通 226001；2江苏省南通市第三人民医院感染性疾病科；3江苏省南通市妇幼保健院产科)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是严重危害人类身心健康的传染性疾病，据估计，目前我国一般人群乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)流行率为5%～6%，慢性HBV 感染者约7 000 万例，其中CHB 患者2 000 万～3 000 万例[1]。在亚洲乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者中，女性占41.7%～47.6%，育龄期有33.3%在妊娠前或妊娠期发生CHB[2]。妊娠期HBV-DNA 水平与新生儿感染HBV 风险密切相关[3]，高HBV-DNA 水平可导致围生期或新生儿不良结局[4]。我国自2002 年起对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，自2011 年起为HBsAg 阳性母亲的新生儿免费注射100 IU 乙型肝炎人免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)[5-6]，有效降低了HBV 母婴传播率，且不会增加母亲或胎儿的不良结局[7]，但乙型肝炎e 抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)阳性母亲的母婴传播率仍有4%～12%[8]。妊娠中晚期母亲高病毒载量已被证实是引起乙型肝炎疫苗和HBIG 联合免疫阻断失败、导致HBV 母婴传播的重要原因[9]。现对南通地区抗病毒治疗阻断乙型肝炎母婴传播的实施效果进行回顾性分析，为优化慢性HBV 携带状态孕产妇母婴阻断抗病毒的决策及监测提供临床参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性分析及电话随访的方法，参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》诊断标准，选取南通市区3 家医院[南通大学附属医院(简称通大附院)、南通市妇幼保健院(简称妇保院)及南通市第三人民医院(简称三院)]2018 年1 月—2020 年12 月活产分娩的孕产妇为研究对象。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集患者的一般资料，包括年龄、HBV-DNA 阳性患者病程、CHB 家族史、既往抗病毒情况、合并疾病及用药情况、胎儿情况(妊娠次数、单胎、双胎或多胎)、抗病毒孕周及药物、产后抗病毒药物停用时间等。

1.2.2 随访方法及指标 根据江苏省防控孕产妇重大传染病(梅毒、艾滋病、乙型肝炎)管理要求，HBsAg阳性母亲的子女需联合免疫预防，并在出生7 个月时完成1 个疗程乙型肝炎疫苗接种1 个月后即可进行随访。利用江苏省妇幼保健系统查阅信息、电话随访及“小贝壳App”进行随访分析。

对于3 家医院的孕早、中期首次产检的孕妇均行乙型肝炎两对半定量检测，筛查出慢性HBV 病毒携带(HBsAg 阳性)者。借助江苏省妇幼健康系统进行孕期病历查阅及随访，统计3 种情形使用核苷类药物抗病毒治疗的孕产妇：(1)因CHB 整个孕期一直服用者；(2)孕期因肝炎活动加用抗病毒药物并在产后不停药者；(3)孕24～32 周开始因病毒载量高进行抗病毒治疗至产后0～3 个月内停药者，了解孕期HBV-DNA载量情况，对所有入院分娩孕产妇所生新生儿均接种乙型肝炎疫苗，HBsAg 阳性母亲的新生儿24 h 内免费注射100 IU HBIG。参考抗病毒治疗指征，将孕24～32 周HBV-DNA＞2×105IU/L 作为口服抗病毒预防母婴传播的阈值[10]。排除流产、引产和转到外地分娩及失访孕妇，产后在社区正规进行乙型肝炎疫苗接种孕妇。并对产后完成1 个疗程乙型肝炎疫苗接种的婴幼儿进行乙型肝炎两对半定量或定性检测，了解母婴阻断成功与否，随访至婴幼儿4 周岁。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料以表示，计数资料以例数和百分率表示，采用多重比较F 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕产妇HBV 携带率及一般资料 3 家医院2018—2020 年分娩的孕妇共40 915 例次，其中HBV 携带孕妇1 438 例次(3.51%)。由表1 可见，通大附院及妇保院孕产妇HBV 携带率3 年数据的均值均低于三院(P=0.000 1、0.001)，前两院占比差异无统计学意义(P=0.236)。

表1 南通市区3 家医院孕产妇分娩例次及HBV 携带率比较(n,%)

3 家医院在早中孕期共统计到303 例次孕产妇，其中4 例早孕期自然流产，1 例因出血孕中期剖宫取胎，1 例孕晚期死胎引产，2 例失访。其中通大附院检测到HBV 携带孕产妇共230 例次，HBeAg 阳性者56 例(24.35%)；三院随访到HBV 携带孕产妇41例次；妇保院随访到HBV 携带孕产妇24 例次。

2.2 HBV 携带孕产妇年龄占比 3 家医院共随访孕妇295 例次，年龄21～45 岁，平均(30.71±4.10)岁，HBeAg 阳性98 例(33.22%)。由表2 可见，生育年龄以＞25～30 岁人数最多，其次为＞30～35 岁；21～25 岁人群中HBeAg 阳性占比最高。

表2 慢性HBV 携带孕产妇年龄占比(例次,%)

2.3 慢性HBV 携带孕产妇孕期HBV-DNA 载量、抗病毒治疗情况对母婴阻断的影响

2.3.1 母婴阻断效果 随访孕产妇295 例次及其婴幼儿301 例，其中单胎289 例，双胎6 例，失访婴幼儿7 例，死胎1 例，失访率2.66%。其中男孩144 例，女孩149 例，3 例只有出生时信息，5 例性别不详。随访的孩子中在7 月龄时完成乙型肝炎疫苗接种者291 例(96.68%)，2 例(0.66%)为出生时体质量未达标或病情需要转诊未能在生后24 h 内及时接种乙型肝炎疫苗，仅使用了HBIG，病情稳定后补接种。

第一次随访孩子平均月龄(21.48±9.03)个月，已做乙型肝炎两对半检测者136 例(46.41%)，其余因各种原因未检测。后又做追访：177 例已检测，占已随访婴幼儿总数的60.41%(177/293)，但仍有116 例孩子未做检测。随访到儿童唇腭裂1 例(住院治疗)，1例4 月龄因中度贫血住院，1 例因川崎病住院，余生长发育与同龄孩子相似。所有已检测婴幼儿中，HBsAg阴性174 例，其中抗-HBs 阳性152 例(87.35%)，提示获得正规免疫预防；HBsAg 阳性3 例(1.69%)，提示母婴阻断失败。

2.3.2 孕产妇孕期HBV-DNA 载量对母婴阻断的影响 167 例低病毒载量(HBV-DNA≤2×105IU/mL)的母亲乙型肝炎母婴阻断已检测孩子的成功率为100%(95/95)；78 例高病毒载量(HBV-DNA>2×105IU/mL)母亲中33 例未服药，有3 例阻断失败，其母亲孕期的病毒载量分别为2.18×108、2.93×109、9.08×107IU/mL，已检测的高病毒载量孕妇母婴阻断成功率为95.0%(57/60)。HBeAg 阴性孕妇的母婴阻断成功率为100%(97/97)，HBeAg 阳性母亲的母婴阻断成功率为96.2%(76/79)，见表3。

2.3.3 抗病毒治疗对母婴阻断的影响 妊娠期给予抗病毒治疗者70 例，其中48 例在孕24～34 周期间使用抗病毒药物，产后即刻或3 个月内停药，另22例因CHB 一直服药；未服药者225 例，见表3。

表3 HBV 携带孕产妇妊娠早中期HBV-DNA 载量及抗病毒治疗情况

3 讨 论

3.1 HBV 携带孕产妇占比的变化 2018—2020 年南通市3 家医院分娩的HBV 携带孕产妇占比3.51%，较2011—2016 年对南通如皋市统计数据5.5%[11]有所下降，与我国全面普及乙型肝炎主被动联合免疫疗效有关。研究期间HBV 携带孕妇总数占比分别为通大附院2.82%和妇保院3.53%，三院为6.92%，三院较前两家医院占比高，考虑与三院为传染病专科医院有关。

3.2 HBV 携带孕产妇母婴阻断现实效果 第一次随访时孩子大部分已完成全程乙型肝炎疫苗接种1个月以上，但部分家长尚无给孩子检查乙型肝炎两对半的意识，分析其原因：(1)宣教未到位，应让每位HBV 携带母亲了解HBV 对孩子肝脏等器官的影响，了解乙型肝炎传播途径及避免母婴传播的方法，尽量阻断乙型肝炎等慢性传染病不必要的儿童感染。(2)部分母亲隐瞒HBV 携带病史，有讳疾忌医的思想。(3)一般儿童保健体检及入园体检仅采指尖血检查血常规(加/不加)肝功能、微量元素检测等，而乙型肝炎两对半检测需有经验的专业人士进行静脉采血，故基层卫生服务中心无法落实儿童保健检测，影响随访普及率。追访后有177 例已做检测，占已随访婴幼儿总数的60.8%。

3.3 妊娠期抗病毒治疗可行性分析 本研究中病毒载量达到107IU/mL 以上者，妊娠期未抗病毒治疗但新生儿经正规乙型肝炎主被动免疫后，母婴阻断失败3 例。对高病毒载量的孕妇进行妊娠中晚期抗病毒治疗是母婴阻断的重要环节[12]。妊娠期抗病毒药物应选择对胎儿生长影响最小的药物。由于干扰素具有抗增殖特性，妊娠期不推荐使用，如使用需严格避孕。故国内外指南[10,13]推荐口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦进行母婴阻断。拉米夫定上市早，相关实验数据较充分，存在较高的耐药问题，替比夫定和替诺福韦是妊娠期B 类药，目前多应用后两种药物进行孕期抗病毒治疗。以往认为慢性HBV 携带状态患者处于免疫耐受期，临床上一般无疾病进展，考虑到此类人群对抗病毒应答率低、停药后复发率高，多数学者[14]对抗病毒持反对态度。但妊娠期是特殊免疫时期，但妊娠期可认为是同种异体免疫的特殊时期，大多数情况下，妊娠合并HBV 感染并不会加重慢性乙型肝炎相关的肝脏疾病[15]，为进一步减少HBV 母婴传播，目前对高病毒载量孕妇建议在妊娠晚期进行抗病毒治疗。然而，抗病毒治疗的治疗阈值不一[16]。本研究结果支持我国将HBV-DNA>2×106IU/mL 作为孕晚期抗病毒的治疗阈值，目前孕期抗病毒治疗阈值仍有争议[17-19]。对于不能进行HBV-DNA 检测的地区，可检测HBeAg 来决定是否抗病毒治疗。

服用药物时母乳喂养是否会影响新生儿的问题仍在研究中。研究[19]表明替诺福韦在乳汁中药物含量少、毒性有限。分娩当天停用抗病毒药物，尽管病毒载量恢复至高水平较快，但母乳喂养并不增加新生儿感染乙型肝炎病毒的风险[20-21]。故目前以选择替诺福韦在孕期抗病毒及产后继续用药以保证肝功能平稳。急需找到一个合适的全程治疗及监测方法来既保证母乳喂养实施又使乙型肝炎的母婴“零”传播。

3.4 本研究的局限性 本研究HBsAg 阳性母亲的子女总体随访率较低，可能影响样本的代表性。最终随访到婴幼儿293 例，可一定程度减少抽样误差。仍有116 例孩子未检测乙型肝炎两对半，尤其是孕期病毒载量较高的母亲未给孩子检测。

综上所述，近年江苏省南通市总体HBV 母婴传播率和HBeAg 阳性母亲的母婴传播率与近几年临床研究传播率相似。在社区及基层妇幼保健所需进一步推广宣教及随访，结合目前江苏省妇幼信息系统数据共享，可在社区及各级医院进行整个孕期及产后母婴直至儿童5 岁的随访信息共享及监督，对于孕期及新生儿期做好高危母亲及高危儿提示和监测有非常重要的意义。