原发性中枢神经系统淋巴瘤的影像学研究进展

靳欣 李凯悦 周雨菁 李 昕

山东大学齐鲁医院核医学科，济南 250012

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。其原发于中枢神经系统（如脑、脑膜）及眼球，但无全身受累，占所有结外淋巴瘤的4%～6%，原发性中枢神经系统肿瘤的4%[1-2]。近年来，PCNSL 的发病率呈逐年上升趋势[2]。其组织病理学类型主要为弥漫性大B 细胞淋巴瘤[2]，表现为高度增殖的肿瘤细胞围绕血管生长，弥漫性浸润中枢神经系统。该病预后较差，未经治疗总生存（overall survival，OS）期仅为1.5 个月[3]。诊断PCNSL 的主要方法包括立体定向活体组织病理学检查或手术期间的组织病理学检查，但风险高且并发症多，同时活体组织病理学检查造成的微小出血和瘢痕组织也加大了评估治疗效果的难度[4]。因此，寻找无创的影像学方法来准确评估PCNSL 十分必要。笔者对近年来PCNSL 的影像学研究进展进行综述。

1 CT 在PCNSL 中的应用

PCNSL 在CT 上多表现为占位性病变，显示为稍高密度肿块，周围存在轻中度的水肿带，增强扫描呈不规则斑片状强化[5]。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）的最新指南建议疑似PCNSL 患者应进行体部增强CT 检查排除系统性淋巴瘤[6]。灌注CT 是一种新兴的CT 技术，能够反映血流与毛细血管状况，是评估脑肿瘤的重要方法，其主要参数包括脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）与平均通过时间等。Onishi 等[7]对22 例多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）患者、6 例PCNSL 患者与11 例脑转移瘤患者的肿瘤和瘤周区域的灌注CT 参数进行分析，结果表明，PCNSL 肿瘤的相对CBV 及CBF 均低于GBM，而平均通过时间低于脑转移瘤。在Schramm 等[8]的研究中，高级别胶质瘤（high-grade giloma，HGG）组与PCNSL 组的平均容积转移常数Ktrans分别为（6.58±3.68） ml-1·100 ml-1·min-1和（11.96±10.66） ml-1·100 ml-1·min-1，均明显高于对侧正常脑组织，但PCNSL 组与HGG 组Ktrans的差异无统计学意义，该研究结果还显示，HGG 组的CBV 显著高于PCNSL 组[（6.03±2.18） ml/100 mlvs.（3.79±1.95） ml/100 ml]，从而证明可依据CBV 和Ktrans鉴别HGG 和PCNSL[8]。

2 MRI 在PCNSL 中的应用

MRI 因其具有较高的软组织分辨率而在颅内肿瘤的诊断方面发挥重要作用。PCNSL 在MRI 图像上表现为T1 加权成像轻度低信号、T2 加权成像轻度高信号、液体衰减反转恢复序列高信号，病变形态不规则，周围水肿不明显，少数病变引起中线移位。增强扫描病灶显示为均匀或结节状强化，部分病例出现“肚脐征”、“握雪征” 以及“蝴蝶征”等[5]。

2.1 弥散加权成像（diffuse weighted imaging，DWI）

DWI 可以反映水分子在活体组织中的自由扩散运动。常用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来反映肿瘤细胞数量的变化。Surov 等[9]的研究结果表明，ADC 值与肿瘤细胞计数具有相关性。多项研究结果表明，ADC 值可以辅助诊断PCNSL[10-11]。He 等[10]发现，PCNSL 组的ADC最小值与ADC 总值均低于HGG 组。Yamashita等[11]的研究结果也表明，PCNSL 组的ADC 最小值低于GBM 组[（0.61±0.13）×10-3mm2/svs.（0.78±0.19） ×10-3mm2/s]，且当ADC 最小值的临界值为0.62×10-3mm2/s 时，诊断PCNSL 的准确率最高（77.8%）。因此，研究者认为借助ADC 最小值可对PCNSL 与GBM 进行鉴别诊断。

2.2 动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）

ASL 是一种新兴的MR 灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）技术，可用于评估肿瘤的CBF[12]。一项纳入23 例PCNSL 患者与17 例非典型HGG 患者的研究通过对患者的ASL 图像进行分析，获得绝对脑血流量（absolute cerebral blood flow，aCBF）和标准化脑血流量（normalized cerebral blood flow，nCBF），结果显示，非典型HGG 组的aCBF 与nCBF 均高于PCNSL 组[aCBF:（100.53±35.15） ml-1·100 g-1·min-1vs.（55.49±26.61） ml-1·100 g-1·min-1，nCBF: （3.73±1.25） ml-1·100 g-1·min-1vs.（2.35±1.02） ml-1·100 g-1·min-1]。并且aCBF 的诊断效能高于nCBF（0.877vs.0.836），但是二者之间的差异无统计学意义。当aCBF＜62.3 ml-1·100 g-1·min-1时，诊断PCNSL 的特异度为90.48%，灵敏度为68.82%[13]。Yamashita 等[11]通过对37 例GBM 患者和19 例PCNSL 患者进行分析，获得肿瘤的绝对最大肿瘤血流量（absolute maximum tumor blood flow，aTBFmax） 以及aTBFmax与对侧正常灰质的CBF 的比值（relative TBFmax，rTBFmax），当aTBFmax与rTBF 的临界值分别为46 ml-1·100 g-1·min-1和1.25 时，诊断PCNSL 的准确率分别为83.0%和76.6%。上述研究结果均表明，可以借助ASL 技术诊断PCNSL。

2.3 磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS 是MRI 另一种常用的功能成像方式。Chen 等[14]报道了1 例老年男性PCNSL 患者经MRS 检查发现额部病变胆碱峰升高， N-乙酰天门冬氨酸峰降低，提示这种表现可能与神经元损伤以及肿瘤细胞增殖有关，并提出可以此结果对PCNSL 与其他实体肿瘤进行鉴别诊断。另有学者报道，PCNSL 患者的谷氨酸/肌酐的比值和谷氨酸/（谷氨酸+甘氨酸）的比值高于GBM 患者，并可据此结果进行鉴别诊断[15]。

3 PET/CT 在PCNSL 中的应用

PET 是反映病灶功能代谢状态的显像方式，其利用放射性核素标记体内代谢物作为显像剂，通过病灶对显像剂的摄取程度来反映其功能代谢的变化。18F-FDG 是目前临床上最常用的PET 显像剂，是一种葡萄糖类似物，可以反映体内葡萄糖的摄取和磷酸化过程。PET/CT 定量分析中常用半定量分析方法来评估肿瘤摄取显像剂的程度，包括T/NT、代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）、糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）及SUV。其中SUV最为常用，包括平均SUV、SUVmax等，但是SUV 的测量受多种因素影响，例如血糖水平、类固醇治疗、肿瘤异质性、检查设备等[16]。

3.1 不同类型显像剂PET/CT 诊断PCNSL

3.1.118F-FDG PET/CT 诊断PCNSL

PCNSL 是局限于中枢神经系统的NHL，确诊时需排除系统性淋巴瘤。NCCN 的最新指南建议疑似PCNSL 患者应进行全身18F-FDG PET/CT 检查排除亚临床全身受累[6]。一项纳入1 043 例中枢神经系统（central nervous system，CNS）淋巴瘤患者的多中心研究结果表明，PET/CT 对颅外病灶的检出率高于体部增强CT （3.0%vs.2.8%）[17]。在一项纳入9 项研究1 040 例可疑PCNSL 患者的Meta 分析中，体部CT（胸腹盆增强扫描）对亚临床系统性淋巴瘤的合并诊断率为2.5%，而全身18F-FDG PET/CT 的合并诊断率为4.9%[18]，表明18F-FDG PET/CT 显像在检测亚临床系统性淋巴瘤方面更具优势。这些研究结果均表明，在治疗前进行全身18F-FDG PET/CT 检查有助于排除非PCNSL 的系统性淋巴瘤及其他疾病。

PCNSL 肿瘤密度高、增殖活性强，具有较高的葡萄糖代谢水平，因此对18F-FDG 摄取较高，常常显著高于颅内其他恶性肿瘤[19]。多项研究结果表明，PCNSL 的SUVmax高于颅内其他恶性肿瘤，诊断PCNSL 的SUVmax最佳临界值在12～15 之间[20-22]，可据此对PCNSL 及其他恶性肿瘤进行鉴别诊断。在一项纳入7 例PCNSL 患者、9 例HGG 患者和18 例脑转移瘤患者的研究中，将SUVmax=15 为诊断PCNSL的临界值，结果显示，仅有1 例HGG 患者为假阳性[22]。

除SUVmax以外，也可应用其他半定量参数诊断PCNSL[23-24]。Liu 等[23]分析25 例PCNSL 患者的18F-FDG PET/CT 显像结果，认为T/NT 值＞4.0 是诊断PCNSL 的强有力的证据。也有研究者提出T/NT 值＞2.0 的诊断效能高于SUVmax[24]。Hatakeyama 等[25]对20 例PCNSL 患者和55 例GBM 患者的18F-FDG PET/CT 显像的T/N 以及ASL 检查的rTBFmax进行分析，结果显示， T/N 与rTBFmax结合的诊断效能高于单独使用T/N 或rTBFmax（0.991vs.0.950vs.0.824）。

PET/CT 的SUV 与患者的血糖水平有关，而PCNSL 患者通常使用影响血糖的类固醇治疗[26]，因此患者是否使用类固醇治疗及类固醇停止时间距离显像的时间间隔（类固醇洗脱期）均会对诊断结果产生影响。Yamaguchi 等[24]的研究中纳入32 例PCNSL 患者，其中13 例在PET/CT 检查前使用类固醇治疗，19 例未使用，结果表明，使用类固醇治疗的13 例PCNSL 患者中有5 例患者的T/NT＜2.0（38.5%），未使用类固醇治疗的19 例PCNSL 患者中仅有1 例＜2.0（5.3%），诊断阴性率明显增加。而使用类固醇治疗的13 例PCNSL患者中，4 例经过类固醇洗脱期（5～20 d），该4 例患者的T/NT 高于其余9 例患者。因此，该研究结果表明，在PET/CT 检查前停用类固醇一段时间会提高诊断阳性率，但并未指出具体时长。

3.1.2 新型显像剂PET/CT 诊断PCNSL

除18F-FDG 外，多种PET 显像剂也可用于PCNSL 的诊 断，如18F-氟 乙 基-酪 氨 酸（18F-fluoroethyl-L-tyrosine，18F-FET）、68Ga-Pentixafor 和68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（68Ga-fibroblast activation protein inhibitor，68Ga-FAPI）。由于以上3 种显像剂在正常脑组织中摄取低，与肿瘤组织形成明显对比，因此它们的PET 显像在颅内肿瘤诊断方面均具有较高的灵敏度。

18F-FET 通过L-氨基酸转运体转运，18F-FET 摄取与肿瘤细胞密度、增殖率以及微血管密度和新生血管生成显著相关[27]。Puranik 等对16 例HGG 患者和3 例PCNSL 患者的18F-FET PET 显像进行研究分析，结果表明， PCNSL 患者注射药物后5 min 与20 min的肿瘤与对侧白质的比值均低于HGG（5 min: 1.46vs.2.36；20 min: 1.63vs.2.33）患者[27]。与18F-FDG PET/CT 不同，类固醇对18F-FET 的摄取无显著影响[27]，这为在PET/CT 检查前使用类固醇治疗的患者提供了新的检查方法。

趋化因子受体4 是一种在血液系统恶性肿瘤中高度表达的趋化因子，Pentixafor 是其配体，目前68Ga-Pentixafor已在少数PCNSL 患者中进行研究[28]。Chen 等[28]研究发现，68Ga-Pentixafor PET/CT 对病灶的诊断准确率为100%，并在1 例患者的中期疗效评估中比18F-FDG PET/CT 多发现5 个病灶。68Ga-Pentixafor 不需要患者空腹，这为高血糖患者提供了新的检查方法。

成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）在肿瘤相关的成纤维细胞内过度表达，为临床提供了肿瘤特异性表达的靶点，68Ga-FAPI PET 显像已在多种肿瘤中初步应用[29]。Ying 等[30]报道了1 例PCNSL 患者的病灶轻度摄取68Ga-FAPI，提示68Ga-FAPI PET 可作为淋巴瘤诊断的新方法。

3.2 PET/CT 评估疗效及预后

PET/CT 在评估患者疗效及预后方面也发挥了举足轻重的作用。Maza 等[31]采用PET/CT 与MRI 对8 例PCNSL 患者治疗后的疗效进行评估，结果显示， MRI 评估为部分缓解的一处强化病灶，PET/CT 显示为阴性，且在随后的随访中依然未观察到该病灶的复发，表明PET/CT 的结果为真阴性，这提示PET/CT 比MRI 具有更强的评估能力。Jo 等[32]发现，化疗结束后18F-FDG PET/CT 显像阴性患者的无进展生存（progress free survival，PFS）期显著长于PET/CT 显像阳性患者（36.2 个月vs. 3.9 个月，P＜0.001）。因此，该团队研究人员认为，化疗结束后的PET/CT 结果可以很好地预测患者预后。

Okuyucu 等[33]对14 例PCNSL 患者的年龄、性别、血清乳酸脱氢酶水平、是否有脑深部受累、SUVmax、平均SUV、MTV 以及TLG 进行统计学分析后发现，TLG 是影响PFS 期和OS 期的独立危险因素；当TLG＞416 g 时，患者预后较差。Ahn 等[34]对26 例PCNSL 患者行11C-蛋氨酸（methionine，MET） PET/CT检查，并对治疗4 周期后的T/NT 值和MTV 进行分析，结果表明，预测疾病进展的T/NT 值和MTV 的最佳临界值分别为1.67 和0.321 cm3。多因素分析结果显示，T/NT值＞1.67 是PFS 期与OS 期的独立预测因素，而MTV＞0.321 cm3不是PFS 期和OS 期的预测因素。

PET 在鉴别PCNSL 不同组织病理学亚型方面有着广阔的发展前景。Inoue 等[35]的研究将纳入的32 例PCNSL 患者分为生发中心B 细胞（germinal center B-cell，GCB）型和非生发中心B 细胞（non-GCB）型，结果表明， GCB 型患者11C-MET PET 的T/NT 值和SUVmax高于non-GCB 型。之后研究者又将所有患者进一步分为A 型[CD-10、B 细胞淋巴瘤6（B cell lymphoma，BCL-6）与多发性骨髓瘤致癌基因1（multiple myeloma oncogene，MUM-1）均 表 达）]、B 型（BCL-6 与MUM-1 表达，CD-10 不表达）与C 型（仅有MUM-1表达），结果显示，A 型患者11C-MET PET 的T/NT 和SUVmax高于B 型与C 型患者，但在18F-FDG PET 中却没有发现类似结果。该研究结果还发现，不论是11C-MET PET 还是18F-FDG PET，对高剂量甲氨蝶呤应答者的T/N 和SUVmax均比无应答者低，当18F-FDG PET 的T/N 值的临界值为2.8 时，区分对高剂量甲氨蝶呤有无应答的灵敏度与特异度均为100%。提示PET 不仅能准确指导临床制定治疗方案，还有望鉴别诊断PCNSL 的不同亚型[35]。

4 PET/MRI 在PCNSL 中的应用

PET/MRI 将PET 功能代谢与MRI 多模态成像精确融合，一次扫描可以获得MRI 的形态学、功能学信息以及PET 的分子代谢信息，成为了具有广阔发展前景的诊断成像技术。根据不同获取方式，PET/MRI 分为两种设备，一种为PET 和MRI 连续采集，另一种为PET 和MRI 同时采集，同时采集图像的配准度更高、扫描时间更短[36]。一项纳入32 例颅内肿瘤患者（7 例胶质瘤、3 例淋巴瘤、20 例脑转移瘤、脑膜瘤和垂体微腺瘤各1 例）的研究通过对所有患者行全身PET/CT 及颅脑PET/MRI检查发现，PET/MRI 的检出率高于PET/CT（78%vs.47%,P＜0.01），并且40.63%（13/32）的患者因PET/MRI 发现更多病灶而改变了治疗方案[37]。Zhang 等[38]报道了1 例在治疗前及治疗后均行PET/CT 与PET/MRI 检查的CNS 淋巴瘤患者，该患者治疗后PET/CT 显示原有病灶全部消失，未发现新病灶，而PET/MRI 则在胼胝体部位发现了一处新病灶，随后对患者进行了2 周期治疗，再次复查PET/MRI 显示病灶消失，这提示PET/MRI 比PET/CT 能提供更准确的疗效评估。PET/MRI 弥补了PET/CT 对颅内病灶检出率低的不足，有助于指导临床选择治疗方案。

5 小结与展望

无创的影像学检查方法作为诊断PCNSL 及疗效评价、预后评估的重要手段具有广阔的应用前景。MRI 是PCNSL的主要检查方法，利用DWI、PWI 及MRS 等检查技术可提高疾病诊断率。近年来，随着PET/CT 的广泛应用，通过SUV、T/NT 值及MTV 等半定量参数以及新型显像剂的使用，PET/CT 显像对PCNSL 的诊断、疗效评估及预后价值明显提高。PET/MRI 通过发挥PET 与MRI 联合的优势，可以清晰全面地检出颅内病灶，提高检出率。随着PCNSL 发病率逐年上升，无创的影像学检查必将为临床提供更多的诊断信息，从而帮助临床制定有效的治疗方案，改善患者预后。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明靳欣负责文献的收集与整理、综述的撰写；李凯悦负责文献的收集、整理与分析；周雨菁、李昕负责综述的审阅与最终版本的修订