中西医结合疗法治疗阿尔茨海默病疗效及对尿AD7c-NTP水平的影响

何声来，张 旭

(琼海市中医院，海南 琼海 571000)

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，目前临床治疗AD只能延缓早期病情，对中晚期患者尚无有效治疗手段。临床多以多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗为主，以改善脑胆碱系统功能，缓解认知障碍，但此类药物存在一定应用局限性，常需依赖胆碱能神经元完整性，以降低乙酰胆碱代谢速度。中医学认为肾精不足、脑髓空虚、脑神失用是AD发病基础，再从“毒损脑络”理论来分析AD的病机，认为该症因肾精不足，致使脏腑功能紊乱，由此产生的痰浊瘀血是其病理因素，属于“内生毒邪”范畴[1]。因此临床治疗应以补肾填精、活血化瘀、祛痰化浊、健脑增智为治疗原则。复方苁蓉益智胶囊是一种中成药，可补肾滋阴、化浊通络，可调控多巴胺能及胆碱等系统，改善AD患者认知功能[2]。针灸、雷火灸外治可从整体角度调整脏腑功能和气机变化，可增强海马神经元突触可塑性，以增强学习记忆能力，改善认知功能[3]。近年研究发现，轻度认知功能障碍(MCI)患者中脑脊液、尿液中阿尔茨海默病相关神经丝蛋白(AD7c-NTP)的含量均升高[4]，AD7c-NTP可能与AD的发生有关。本研究探讨了中西医结合疗法治疗AD的临床疗效及对患者尿AD7c-NTP水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1入组标准

1.1.1诊断标准 符合《精神障碍诊断与统计手册》[5]中AD的诊断标准；参考《中医诊断学》[6]诊断标准，辨证属于肾虚血瘀型，症见表情呆板、记忆力减退、思维减退、面色晦暗、耳目不聪、齿摇发脱、肌肤甲错、头晕、夜尿多，舌质瘀暗、舌下有瘀点，脉沉细或沉弦。

1.1.2纳入标准 符合中西医AD的诊断标准；年龄60～85岁；AD病程1～5年；简易智力状态量表(MMSE)评分12～24分；可配合完成治疗、检查、疗效评估；经头颅CT检查排除占位性病变或其他器质性病变。

1.1.3排除标准 伴严重心肝肾功能障碍、免疫系统疾病、恶性肿瘤、血管性痴呆等非AD型痴呆症患者；神经发育不全、脑外伤、帕金森、匹克病等其他病因引起的继发性痴呆症者；生命体征不稳定者；有明显运动损害者；伴精神疾病、情感性障碍等疾病者；伴严重认知功能障碍而影响本研究结果评估者；近期服用抗帕金森药、抗精神分裂症类药等某些特定药物者；对本研究用药过敏者；临床资料不全或随访资料丢失者。

1.2一般资料 选取2018年1月—2020年1月在琼海市中医院老年病科门诊和住院的AD患者90例作为AD组，按照入院就诊顺序使用随机数字表法分为普通治疗组、中西医结合治疗组各45例。其中普通治疗组男25例，女20例；年龄60～83(72.9±2.7)岁；病程1～4(2.5±0.8)年。中西医结合治疗组男24例，女21例；年龄63～85(71.8±2.4)岁；病程2～5(2.4±0.6)年。同时选取在琼海市中医院健康查体人群中专门筛查出的智能检查均正常，无心脑血管病疾患、无神经系统和其他疾病的50例中老年人作为对照组，其中男30例，女20例，年龄61～84(76.5±2.9)岁。3组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。所有研究对象均对本研究知情，签署知情同意书，本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.3治疗方法

1.3.1普通治疗组 给予盐酸多奈哌齐片(陕西方舟制药有限公司，国药准字H20030583，规格：5 mg/片)5 mg每晚睡前口服。

1.3.2中西医结合治疗组 给予盐酸多奈哌齐+复方苁蓉益智胶囊+针灸及雷火灸治疗，其中盐酸多奈哌齐给药方案同普通治疗组；复方苁蓉益智胶囊(安徽誉隆亚东药业有限公司，国药准字Z20080047，规格：0.3 g/粒)三餐后口服，1.2 g/次；针灸治疗方案：取穴印堂、四神聪、百会、神庭、上星、风池、太溪、太冲、肾俞、肝俞、悬钟、膈俞、合谷、内关，每次取5～7个腧穴，对选取穴位常规消毒，采用华佗牌毫针(苏州医疗用品有限公司，规格：0.30×50 mm)，指切进针法快速进针，刺入后捻转平补平泻，以患者感觉局部酸麻胀为宜，得气后留针30 min，1次/d；雷火灸治疗方案：取上述针刺穴位，每次取5～7个腧穴，待针刺施治完毕后，点燃一支雷火灸，距离皮肤3～5 cm处，在自然燃烧下，每个针刺穴位施灸20 min，将皮肤灸至呈现淡红色红晕，肌肉组织发热柔软，热度向深部组织渗透为度，1次/d。2组均4周为1个疗程，共治疗3个疗程(12周)。

1.4观察指标

1.4.1尿AD7c-NTP水平 分别取AD组、对照组和中西医结合治疗组、普通治疗组治疗后中段晨尿，应用德国Analytik Jena AG公司提供的酶标仪，采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定尿AD7c-NTP水平。

1.4.2认知功能和日常生活能力 分别采用蒙特利尔认知量表(MoCA)和MMSE量表评估认知功能。MoCA量表包含8个认知领域11个检查项目，得分0～30分，≥26分正常，分数越高提示认知功能越好；MMSE量表包含5个认知方面的内容，结果评定总分为30分，该量表测验的成绩与文化水平密切相关，分数<27分提示存在认知功能障碍。采用日常生活能力量表(ADL)评估日常生活能力，共10个条目，得分0～100分，得分越高，提示生活能力越好。

1.4.3治疗效果 根据《阿尔茨海默病患者日常生活能力和精神行为症状及认知功能全面管理中国专家共识(2019)》[7]评估普通治疗组、中西医结合治疗组疗效。显效：认知功能显著改善，主要症状基本消失，记忆力正常，定向健全，神智清楚，恢复一般社会活动，MMSE评分≥27分或提高≥5分，MoCA评分较治疗前提高≥25%；有效：认知功能有所改善，主要精神症状大部分消失，日常生活基本自理，MMSE评分提高2～4分，MoCA评分较治疗前提高15%～24%；无效：未达到上述标准，甚至认知功能减退。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料以率表示，比较采用2检验；计量资料呈正态分布，数据以表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1AD组、对照组尿AD7c-NTP水平比较 AD组尿AD7c-NTP水平为(4.65±1.02)ng/mL，对照组尿AD7c-NTP水平为(1.08±0.73)ng/mL，2组比较差异有统计学意义(t=8.752，P<0.05)。

2.2中西医结合治疗组和普通治疗组尿AD7c-NTP水平比较 2组治疗后尿AD7c-NTP水平均明显降低，中西医结合治疗组明显低于普通治疗组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 中西医结合治疗组和普通治疗组治疗前后尿AD7c-NTP水平比较

2.3中西医结合治疗组和普通治疗组各量表评分比较 2组治疗后MoCA评分、MMSE评分、ADL评分均明显增高，中西医结合治疗组治疗后的各量表评分均明显高于普通治疗组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 中西医结合治疗组和普通治疗组治疗前后各量表评分比较分)

2.4中西医结合治疗组和普通治疗组患者治疗效果比较 中西医结合治疗组患者治疗总有效率明显高于普通治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 中西医结合治疗组和普通治疗组治疗12周后疗效比较 例(%)

3 讨 论

随着我国进入老龄化社会，老年AD发生率逐年递增，高龄老人可达10%～20%，每年新发病可达1%左右，且发病后随访3年的总病死率在42%以上，该症现已成为继心脏病、恶性肿瘤、脑卒中之后的第四位死亡病因[8]。AD的发病机制尚未完全明确，其核心的病理特征为异常堆积的老年斑和神经元纤维缠结，且其病理变化具有不可逆转性，因此早期诊治对阻滞病情进展、缓解认知功能恶化尤为重要[9]。

目前AD的病因病机仍不清楚，随着研究的深入，发现AD7c-NTP与AD病情严重程度呈正相关，且尿AD7c-NTP与脑脊液检测具有相同效果[10]。AD7c-NTP 是一种跨膜磷脂蛋白，在神经元胞体中表达，与神经炎症和细胞凋亡密切相关，AD7c-NTP发生在神经纤维缠结形成之前，并在脑组织中呈分泌性上调表达，可能会介导细胞凋亡的级联反应，并引起磷酸化的Tau蛋白异常堆积，从而参与AD的发生发展[11-12]；与此同时，脑组织中增加的AD7c-NTP可通过血脑屏障进入外周血，再经肾小球滤过进入尿液，使尿AD7c-NTP表达增高，其对于AD的早期诊断敏感性及特异性高达90%，从而使得尿AD7c-NTP可作为评估AD病情变化的生物标志物之一，并可作为一种无创检查更易被患者接受[13-14]。

多奈哌齐属于第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高脑组织神经突触中Ach含量，以改善AD患者认知功能，但长期使用仍不能阻止病情进展[15]。中医在治疗AD方面具有很大发展潜力，具有多环节、多靶点、多方位的治疗优势。中医认为，AD属于“健忘”“虚劳”“呆病”“癫疾”等范畴，病机为肾虚血瘀，属本虚标实之病。肝肾亏虚，脏腑功能失调是其本虚，因肾藏精，脑为髓之海，肾精上奉于脑，若肾精亏虚，脑髓失养，则易引起呆、傻、愚、笨之症[16]；脏腑失调，并因虚致瘀是其标实，也是其病理因素，因气血不足，脑失所养，气滞血瘀于脑，痰阻经络于脑，使神明失用[17]。针对上述病机，本研究给予中药内服及针灸综合治疗。

复方苁蓉益智胶囊中的制何首乌可补肾固精，泻肝风，消痰毒；肉苁蓉可滋肾补精，可补肾阳，益精血；荷叶可升发清阳，凉血止血；地龙可逐瘀通络，活血化瘀；漏芦可清热解毒，活血散结，通经开窍。本品可补肾益精，使髓海充足，并可活血化浊，使痰毒、血瘀得消，使气血充足，脑络得通，智力得复。现代药理研究证实，肉苁蓉中的类叶升麻苷可拮抗大脑皮质胆碱酯酶活性，改善患者学习记忆能力，且可增加氧自由基清除酶活性，抑制脂质过氧化，以保护神经、抗氧化，增强记忆力[18]；何首乌可促进血细胞新生，抑制脑内脂褐质分泌，增强海马区NO活性，以保护神经，且可增加脑内单胺类递质含量，增强超氧化物歧化酶活性，提高抗氧化能力[19]；漏芦水提物、荷叶水提物均是较强的抗氧化剂，可清除羟基自由基、超氧阴离子自由基，在缺氧状态下，有助于保护脑组织，并可通过调节胆碱能神经系统改善记忆障碍[20]；地龙具有溶栓、降血脂、降纤、抑制血小板聚集作用，可改善血液循环[21]。

大量临床研究及动物实验证实，针刺对AD有特殊的治疗作用。本研究针对病位，重用头部穴位，针刺印堂、四神聪、百会、神庭、上星、风池，以直达病位，以醒脑开窍，使精血上充于脑，脑髓得充，元神得养。该症与脏腑功能失调密切相关，其病变涉及心肝脾肾等多脏器，针刺太溪、肾俞可补肾填精，益脑增智；针刺太冲、肝俞可疏肝解热、安神定志；针刺内关可宁心调神，理气行血通络。结合辨证，紧扣虚实之证，髓海不足甚者，可加用悬钟，以益髓填精、培元补肾；气血亏虚甚者，加用合谷，以调补气血；血虚、血瘀甚者，加用膈俞，可活血化瘀、养血。现代医学研究表明，通过针刺可触发机体受损神经元高度兴奋，以改善衰老机体自由基损伤的内环境，从而有助于改善大脑认知功能[22-23]。

雷火灸是改雷火神针实按灸法为明火悬灸疗法，该疗法具有药力峻、火力猛、渗透力强、灸疗面广的特点。该方法利用雷火灸燃烧时产生的辐射能量，在用灸区域的面、位、穴形成高浓度药物区域，并在强大火热力作用下，使药物渗透组织深部，通过脉络和腧穴的循经感传共同达到温通经脉、调节人体脏腑功能作用[24-25]。

MMSE量表、MoCA量表是临床上应用最广泛的认知功能筛查量表，能全面、准确、快捷地评估患者智力状态及认知功能缺损程度，可作为各种类型的认知障碍和痴呆的初步筛查工具。AD7c-NTP作为神经丝蛋白属的成员，在AD患者的脑组织、脑脊液中选择性的表达，且尿AD7c-NTP与脑脊液检测具有相同效果。本研究结果显示，AD组尿AD7c-NTP水平高于对照组，提示尿AD7c-NTP对AD病情评估具有一定临床参考价值。中西医结合治疗组治疗后的尿AD7c-NTP水平低于普通治疗组，MoCA评分、MMSE评分、ADL评分及治疗总有效率高于普通治疗组，提示相较于单一西药治疗，联合中医综合治疗有助于提高治疗效果，改善患者认知功能及日常生活能力，并有助于降低尿AD7c-NTP水平。

综上所述，尿AD7c-NTP可用于AD早期筛查、评估早期干预治疗效果的无创检测指标，同时多奈哌齐联合复方苁蓉益智胶囊口服+针灸及雷火灸治疗AD效果更显著，可明显降低尿AD7c-NTP水平及改善AD患者认知功能和生活能力。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。