氯解磷定联合不同剂量阿托品治疗重度有机磷农药中毒的回顾性分析

董 晖,李凤杰*,金爱春,郭金成

0 引言

重症有机磷农药中毒(Severe organophosphorus pesticide poisoning，SOPP)是急诊科危急重症，往往病情重、进展快，威胁患者生命安全[1]。在呼吸支持基础上采用阿托品联合氯解磷定进行解毒可取得较好效果，但阿托品抢救SOPP的使用剂量尚无统一标准，常因使用剂量过大对患者中枢神经造成过度刺激，使患者中枢神经过度兴奋，部分患者停药后会再次出现中毒症状，影响SOPP的治疗效果[2]，因此，掌握阿托品的使用剂量非常重要，成为临床研究热点。本研究以105例SOPP患者为例，探讨氯解磷定联合不同剂量阿托品治疗SOPP的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析2019年4月至2021年4月于本院接受治疗的SOPP患者105例，根据患者阿托品使用剂量将患者分为大剂量组(最大剂量>100 mg/h，共57例)和小剂量组(最大剂量≤100 mg/h，共48例)。

纳入标准：①符合《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》[3]中SOPP诊断标准，且为单一种类农药中毒；②采用氯解磷定联合阿托品治疗。排除标准：①伴严重心脑血管疾病及肝肾功能障碍者；②伴呼吸系统、血液系统疾病、恶性肿瘤者；③伴其他药物中毒者；④入组前2周内使用过M受体阻滞剂或存在M受体阻滞剂禁忌(便秘、青光眼等)与过敏者；⑤入院后24 h内死亡或家属放弃抢救出院者。

1.2 方法 患者入院后均及时进行基础治疗，包括洗胃、器官支持(如机械通气、纠正水电解质及酸碱平衡失调、心肺复苏、抗休克治疗)等。在此基础上应用复能剂：氯解磷定首次剂量为1.5～2.5 g，之后调整为1 g，2～6 h/次，连续治疗3 d。大剂量组患者的阿托品首次剂量20～100 mg，待患者反应5～20 min，静注20～100 mg至患者达阿托品化。小剂量组患者的阿托品首次剂量5～20 mg，反应10～30 min后,静注5～20 mg至患者达阿托品化，治疗过程中密切监测患者生命体征。

1.3 观察指标

1.3.1 血清学指标 所有研究对象入院时、治疗3 d后均抽静脉血测定血清胆碱酯酶(Cholinesterase，ChE)肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等指标。

1.3.2 治疗情况 比较两组阿托品总用量、机械通气时间、中毒缓解时间。中毒症状缓解时间：从给药开始至患者胸闷、发绀、四肢麻木、膝腱反射消失等中毒症状明显缓解的时间。

1.3.3 住院情况与临床转归 比较两组ICU停留时间、住院总时间、阿托品中毒率、治愈率与死亡率。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的性别、年龄、服毒至就医时间及中毒药物种类比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血清ChE、CK、LDH比较 两组患者入院时的血清ChE、CK、LDH比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，两组血清ChE、CK、LDH均大幅降低(P<0.05)。大剂量组治疗3 d后的血清ChE、CK低于小剂量组(P<0.05)，两组治疗3 d后的血清LDH比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者血清ChE、CK、LDH比较

2.3 两组患者血清AST、ALT比较 两组患者入院时的血清AST、ALT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，两组血清AST、ALT均大幅降低(P<0.05)。大剂量组治疗3 d后的血清AST低于小剂量组(P<0.05)，两组治疗3 d后的血清ALT比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者血清AST、ALT比较

2.4 治疗情况 两组患者机械通气时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；大剂量组阿托品总用量高于小剂量组，中毒缓解时间短于小剂量组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗情况比较

2.5 住院情况与临床转归 两组患者ICU停留时间、住院总时间的比较差异无统计学意义(P>0.05)；大剂量组阿托品中毒率高于小剂量组，痊愈率高于小剂量组(P<0.05)。见表5。

3 讨论

有机磷农药被机体吸收后，与胆碱酯酶结合而形成磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶对乙酰胆碱的分解能力减弱，乙酰胆碱酯酶活性受到抑制，造成乙酰胆碱在突触和神经肌肉接头处大量蓄积，激动胆碱能受体，使胆碱能神经受到持续冲动后引发毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状，这是有机磷农药中毒的主要致病机制[4-5]。中毒后机体对积聚的胆碱酯酶耐受性提高，因此各组织器官在较低胆碱酯酶活性状态下，仍可维持一定的生理功能[6]。

研究显示，血清酶的恒定与平衡有赖于细胞合成、释放、血液中酶的共同作用[7-8]。酶作为催化剂，调控体内物质的合成和分解，易受外界环境(缺氧、中毒等)的影响而造成结构与功能的改变。SOPP患者处于缺氧、细胞内酸中毒状态，线粒体功能不全，溶酶体破裂释放水解酶，对组织器官造成损伤。因此，SOPP患者中毒越严重，血清酶升高越明显，对组织器官侵害越严重[9]。本研究结果显示，两组治疗3 d后的血清ChE、CK、LDH、ALT、AST均较入院时降低。氯解磷定具有ChE重活化作用，可抑制中枢和周围胆碱能神经释放ChE，形成突触前抑制效应，并与中枢和周围神经突触的受体结合产生变构效应，降低对ChE的敏感性，形成突触后抑制，因此氯解磷定的使用可有效降低患者血清ChE水平[10-11]。血清中CK、AST主要存在于心肌、肝脏中，SOPP患者中毒后的血清CK、AST异常升高提示患者心肌、肝脏受累。大剂量组治疗3 d后的血清ChE、CK、AST下降幅度更大，提示大剂量阿托品可更有效降低血清酶水平，减轻心肌及肝脏组织损伤。阿托品可与乙酰胆碱竞争性结合副交感神经节后纤维突触后膜的乙酰胆碱M-受体，从而拮抗过量乙酰胆碱对突触后膜刺激引发的毒蕈碱样和中枢神经系统症状[12-13]，但有机磷中毒时对阿托品的耐受性较高，因此用药量应足够大至达到阿托品化，才能更快地缓解中毒症状，减轻心肌、肝脏等受到的损伤，故大剂量组患者治疗3 d后的血清ChE、CK、AST均低于小剂量组，且中毒缓解时间也相对缩短。

两组的ICU停留时间、住院总时间比较虽然差异无统计学意义，但大剂量组的痊愈率达89.47%，明显高于小剂量组的62.50%，提示SOPP患者采用氯解磷定联合大剂量阿托品预后更理想。药理学研究表明，氯解磷定可加速磷酰化胆碱酯酶脱磷酸，恢复胆碱酯酶活性，并通过胆碱酯酶的非重活化效应及与体内不断从脂肪组织中游离出来的有机磷酸酯类直接结合发挥解毒效应，从根本上纠正有机磷中毒引起的各种病理生理变化，是有机磷中毒患者的重要治疗药物[14-15]。国外研究表明，氯解磷定在SOPP患者中的治疗有着不可替代的作用，联合阿托品使用可降低死亡率[16]。阿托品主要通过抑制乙酰胆碱对M受体发挥作用而达到缓解症状的目的，可有效提高胆碱酯酶活性，使其在机体中更好地发挥其生理作用，即分解生成乙酰胆碱，从而快速地分解为乙酸和胆碱，避免乙酸胆碱在机体内的聚集，从根本上抑制SOPP患者中毒后对各组织及器官造成的损伤，大剂量使用阿托品时可更有效地减少乙酸胆碱聚集，对机体组织及器官有更大的保护作用，因此提高了痊愈率[17-18]。但大剂量使用阿托品易造成阿托品中毒，本研究中大剂量组阿托品中毒率为35.09%，高于小剂量组的14.58%。无论从治愈率，还是相关临床指标，大剂量阿托品治疗SOPP的救治效果均优于小剂量，但也更容易引起阿托品中毒，因此，盲目大剂量使用阿托品并不可取，在达到阿托品化的前提下，采用足量及个体化原则才是获得最佳治疗效果的关键，不仅有利于避免因阿托品剂量不足造成救治失败，也能最大限度地降低阿托品中毒风险。

综上所述，大剂量应用阿托品治疗SOPP的效果优于常规剂量，但需要严密观察病情，在足量的前提下个体化使用阿托品，有利于降低阿托品中毒风险。