肥胖致高血压机制的研究进展

周传飞，符秀英，周兴业，李思思，张小康

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院2019级硕士研究生；3.赣南医学院公共卫生与健康管理学院，江西 赣州 341000）

肥胖和高血压是全球共同的重大公共卫生问题和疾病负担，肥胖已被公认为高血压的重要危险因素。全球肥胖人群逐步增多，根据世界卫生组织数据显示，至2017年，全世界有近21亿成年人超重，占总人口的43.10%，其中达到肥胖总数超过7亿人，肥胖不但可增加高血压发病风险，还会使高血压难以控制［1］。来自美国国家健康与营养调查（National-Health and Nutrition-Examination-Survey，NHANES）的数据表明：在肥胖人群中，体质指数（body mass index，BMI）＞30 kg·m-2，其患高血压疾病几率为42.50%，而当BMI＜23 kg·m-2，其患高血压疾病几率为15.30%［2］。肥胖患者常伴有交感神经兴奋，从而体内大量释放去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和肾上腺素，引起血管收缩，进而导致血压的上升［3］。我国临床上对于高血压疾病的诊断标准为：患者在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg［4］。本文将阐述肥胖的定义、发病机制，以及将从肾功能损害、自主神经系统失去平衡、内分泌改变、氧化应激反应和血液动力学改变等多方面对肥胖与高血压的相关性作一综述。

1 肥胖的定义

随着全球肥胖人群数量大幅度增多，肥胖已成为公共健康的热门问题之一。肥胖是一种多因素导致的身体脂肪过多堆积的疾病，特别是内脏脂肪组织过度积累，涉及遗传、激素、饮食和环境，常被认为是脂肪组织内发生慢性低度炎症的状态。对于判定成人肥胖常用的方法有两种，大多数关于肥胖的流行病学数据基于第一种是体质指数方法，通过体重公斤数除以身高米数平方得出的体质指数，当该指数在18.5～24.9 kg·m-2范围内表示正常，25～29.9 kg·m-22范围内表示超重，大于或等于30 kg·m-2表示肥胖［5］；另外一种方法判断肥胖的方法是依据成人腰围、臀围和腰臀比数据，NIMPTSCH K等［6］关于肥胖诊断的研究表明，相比体质指数，由于腰围是作为脂肪分布的衡量标准，因此此种方法更具有病理学意义。由于男女体型差异变化，所判断肥胖标准也不同，当男性的腰围大于等于102 cm和（或）腰围厘米数除以臀围厘米数大于1.0，女性的腰围大于等于88 cm和（或）腰围厘米数除以臀围厘米数大于0.9则为肥胖［7］。近些年AMIRI S的研究［8］表明，当BMI≥25 kg·m-2不仅会影响人群个体健康，还会增加人群人体患病的风险。

2 肥胖的发病机制

肥胖是近些年的流行病，是由于能量超标摄入，造成能量失衡所引起。在肥胖的可能发病机制中，代谢紊乱、脂肪器官功能障碍和改变脂肪代谢过程显然起着基础性作用。近来BARAZZONI R等［9］研究证实，肥胖与血脂异常密切相关，血脂异常主要由胰岛素抵抗和促炎脂肪因子的影响驱动，胰岛素抵抗在人体代谢发展中有着直接作用，绝大多数胰岛素抵抗个体是肥胖或超重。当人体摄入能量后血糖升高时，胰岛素信号通路激活，大量胰岛素的释放可加快组织细胞氧化葡萄糖，进一步合成糖原，抑制糖异生反应，最终将葡萄糖转化成脂肪酸，并在全身脂肪组织中贮存［10］。肥胖患者会出现胰岛素抵抗，在胰岛素与受体结合之后会引起胰岛素信号通路激活，导致胰岛素受体底物磷酸化后进一步激活AKT通路下游反应，造成机体BMI的变化［11］。促炎脂肪因子广泛存在于人体组织细胞中，包括上皮组织以及脂肪组织等，在WANG D等［12］的研究中已证明促炎脂肪因子与肥胖存在一定的关联性。近些年来，有研究指出［13］，人体在代谢异常的状态下可导致促炎脂肪因子分泌增多，因此可通过对胰岛素信号转导通路进行干扰使外周组织发生胰岛素抵抗，进一步引起机体糖脂代谢异常，最终导致肥胖发生。

3 肥胖与高血压

肥胖通常会引发多种并发症，高血压是主要并发症之一。高血压容易引起心、脑血管或者肾脏病变，治疗不当还容易出现脑中风、肾功能衰竭、心肌梗死等严重并发症。医学研究表明肥胖能够通过多种病理生理过程来诱导高血压的发生，其中主要包括以下四个方面：交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、氧化应激反应和炎性反应［14］。

3.1 肥胖介导交感神经系统激活 交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）主要功能在于调节心肌、平滑肌和腺体活动。SNS激活促进了去甲肾上腺素大量分泌，引发心率加快以及血管紧缩，从而导致高血压发生［15］。根据SATA Y等［16］动物实验研究证实，原发性高血压大鼠交感神经放电高于健康大鼠水平，SNS激活是引起血压增高的关键因素，也是高血压重要发病机制之一。也有相关研究表明，大多数肥胖人群会有高瘦素血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和阻塞性呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS）［17-18］。有证据表明，OSAS经常在肥胖患者中观察到，并且是高血压发展和进展的一个危险因素［19］。MACHLEIDT F等［20］设计的平衡双盲交叉设计研究中，纳入了12例正常体重的健康男性，发现高浓度瘦素能刺激交感神经，促使SNS激活。这种现象在动物实验中被证实，GRUBER T等［21］从一系列小鼠细胞特异性功能丧失和获得模型中发现，高瘦素血症通过下丘脑星形胶质细胞中的vegf信号传导级联而引起交感神经过度活跃，促使肥胖诱导高血压的发生。高胰岛素血症导致胰腺衰竭和胰岛素缺乏，刺激肾脏对钠的重新吸收并增强钠的滞留，导致循环血浆容量增加，进而激活SNS，使血管痉挛，阻力增加，进而导致血压升高［3］。

3.2 肥胖介导肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）为体内肾脏所产生的一种升压调节体系［22］，当RAAS激活时，主要表现为球旁细胞分泌肾素，促进血管紧张素原合成血管紧张素Ⅰ接着通过肺循环转化为血管紧张素Ⅱ，促使醛固酮激素大量分泌，导致血管平滑肌收缩及水、钠潴留，产生升压作用［23］。肥胖者高血压高发在很大程度上可能归因于肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度活跃［24］。在LEGGIO M等［25］研究中发现，肥胖人群体内脂肪细胞变得肥大，并分泌促炎脂肪因子，包括RAAS中瘦素，血管紧张素原和醛固酮。同时通过KAWARAZAKI W等［26］研究的醛固酮在肥胖性高血压患者中表达水平证实，腹腔内脂肪细胞，积极产生血管紧张素原和醛固酮，超重个体的醛固酮水平高于正常体质指数个体，激活RAAS，引发胰岛素抵抗，从而导致高血压等心血管疾病。因此，血管紧张素Ⅱ可通过引起全身微动脉收缩，进而导致心脏后负荷增加以及刺激醛固酮分泌引起水钠潴留，使血容量增加，从而升高血压。

3.3 肥胖介导氧化应激反应 肥胖会导致身体发生各种变化，DE MELLO A H等［27］对肥胖患者现有的研究表明炎症过程可能通过介导活性氧（reactive oxygen species，ROS）的大量生成来引起氧化应激反应发生，进而引起血压升高。氧化应激是人体组织内氧化与抗氧化系统之间失去平衡的一种状态，引起氧化自由基和ROS的大量生成，产生的过量ROS会攻击细胞蛋白质、脂质和核酸，导致内皮功能障碍［28］，血管系统发生血管生长调节受损后将导致高血压发生［29］。近些年YANG J等［30］对于肾脏多巴胺受体在调节氧化应激中的机制及其对高血压发病机制研究中揭示了氧化应激是导致高血压发展的基本机制之一。SAVINI I等［31］研究也提示，在肥胖患者中活性氧或氮物质的水平增加，抗氧化防御低于正常体重的对应物，从而介导氧化应激反应来引发高血压。综上研究表明，肥胖可介导氧化应激反应进而引起血压升高。

3.4 肥胖介导炎性反应 炎症是对侵入生物体、异物、坏死细胞、刺激物或肿瘤细胞的即时非特异性反应，炎症的生物标志物，包括高敏感性C反应蛋白、各种细胞因子和补体途径的产物。最新研究表明，随着补体、炎性体的激活，以及循环免疫细胞表达升高，会引发高血压发生［32］。在高血压患者中，炎症的发生是由于内皮细胞和循环免疫细胞之间的协调相互作用，通过血管选择素与白细胞糖蛋白配体的相互作用所引起［33］。肥胖的特点是脂肪沉积过多，脂肪组织合成并释放大量激素和促炎细胞因子，这些激素和促炎细胞因子改变代谢过程，对内皮功能障碍产生深远影响，内皮功能障碍与高血压形成有关［34］。近年来LUMENG C N等［35］对肥胖病理生理学与炎症之间联系的分子基础的研究揭示，过量大量营养素的积累与刺激与系统稳态相关的各种组织的系统免疫反应之间存在密切的相关性。综上说明，肥胖通过介导炎性反应，与高血压的发生发展有一定的相关性。

4 小 结

综上所述，既往研究证实在肥胖人群中发现SNS、RAAS激活，以及通过介导氧化应激和炎性反应，引起水、钠滞留和血管内皮收缩甚至功能障碍，进而导致高血压。然而，肥胖与高血压之间关系的研究仍较局限，其中涉及肥胖导致高血压的病理生理过程及肥胖与高血压的共发病机制仍未完全阐明，这些仍需对更多人群进行病例对照研究后来评估肥胖与高血压的相关性。此外，肥胖人群如何预防高血压以及肥胖相关高血压的治疗还有待进一步探索与发掘。