丁苯酞联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者脑血管储备功能及血清Hcy水平的影响

阎美衡

（中铁十九局集团有限公司职工中心医院内科三病房，辽宁 辽阳 111000）

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，患者多以行为异常及认知功能障碍为主要表现，好发于老年人群，是降低老年人生活质量及威胁其生命安全的常见病。多奈哌齐属于胆碱酯酶抑制药，是获FDA最先批准用于治疗AD的药物，有利于改善患者临床症状，但对AD 病理发展进程无明显的抑制作用[1]。脑血管性危险因素为诱发AD的重要原因，其中丁苯酞作为人工合成消旋体，属于脑微循环重构药，有利于改善患者的认知水平[2-3]。基于此，本研究旨在探讨丁苯酞联合多奈哌齐对AD 患者CVR 功能及血清Hcy 水平的影响，并与单纯口服多奈哌齐治疗效果进行比较，以优化AD治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年 5 月至 2020 年 5 月于中铁十九局集团有限公司职工中心医院治疗的88例AD患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组 44 例。观察组男 26 例，女 18 例；年龄 60～82岁，平均年龄（69.27±2.10）岁；病程1～6 年，平均病程（3.16±0.52）年；受教育年限3～16年，平均受教育年限（8.94±1.40）年。对照组男23例，女21例；年龄60～83 岁，平均年龄（69.33±2.07）岁；病程1～7 年，平均病程（3.14±0.55）年；受教育年限3～15年，平均受教育年限（8.86±1.42）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①患者签署知情同意书；②患者均符合《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》[4]AD 诊断标准；③无消化道溃疡等内科疾病；④能耐受丁苯酞、多奈哌齐治疗。排除标准：①患有精神分裂症等精神疾病；②存在药物依赖史；③合并严重肝肾功能不全；④同时服用其他改善认知功能药物。

1.3 方法 对照组口服多奈哌齐（重庆植恩药业有限公司，国药准字H20010723）治疗，每次5 mg，每天1 次。观察组采用丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299）联合多奈哌齐治疗，丁苯酞每次0.2 g，每天3 次；多奈哌齐治疗方法与剂量同对照组。两组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标 ①CVR 功能：治疗前后通过经颅多普勒仪（RIMED 型，以色列生产）测定，探头频率2.0 MHz，获得大脑中动脉信号，静息状态下测定大脑中动脉血流速度，屏气30 s 对大脑中动脉血流速度再次检测，通过屏气试验测定屏气指数（BHI）。②血清Hcy 水平：于上述相同时间点采集两组空腹静脉血，3 000 r/min 离心10 min，血清分离，测定方法为酶联免疫吸附法，试剂盒由美国雅培公司提供。③认知功能：治疗前后通过ADAS-cog 量表[5]评估，包括操作能力、理解能力、视空间、定向、语言、注意及记忆等，评分范围0～75 分，得分越高表示认知功能差。④不良反应：包括头痛、失眠。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BHI、Hcy 水平比较 治疗前，两组BHI、Hcy 水平比较差异无统计学意义；治疗后，观察组BHI高于对照组，Hcy水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组BHI、Hcy水平比较（）

表1 两组BHI、Hcy水平比较（）

注：BHI，屏气指数；Hcy，血清同型半胱胺酸。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别对照组（n=44）观察组（n=44）t值P值Hcy（μmol/L）14.36±1.49a 11.82±1.24a 8.692 0.000治疗前BHI 0.92±0.18 0.94±0.21 0.480 0.633 Hcy（μmol/L）16.97±1.85 17.05±1.82 0.205 0.839治疗后BHI 0.98±0.25 1.39±0.35a 6.323 0.000

2.2 两组ADAS-cog 评分比较 治疗前，两组ADAS-cog评分比较差异无统计学意义；治疗后，观察组ADAS-cog评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组ADAS-cog评分比较（，分）

表2 两组ADAS-cog评分比较（，分）

组别对照组（n=44）观察组（n=44）t值P值治疗前45.82±7.19 45.76±7.24 0.039 0.969治疗后35.10±5.73 30.28±5.21 4.128 0.000 t值7.734 11.512 P值0.000 0.000

2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应程度较轻，观察组发生头痛1 例，失眠2 例，消化道反应3 例），不良反应总发生率为13.64%（6/44）；对照组发生头痛1例，消化道反应2例，不良反应总发生率为6.82%（3/44）。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.495，P=0.291）。

3 讨论

AD 发病机制仍未完全明晰，但临床普遍认为兴奋性氨基酸毒性作用及胆碱能损伤与AD的发生密切相关，同时AD 的发生还与淀粉样β 蛋白的产生及积聚有关[6]。多奈哌齐能对乙酰胆碱水解进行抑制，促使乙酰胆碱水平得以提升，改善患者胆碱能神经功能，但采用单一多奈哌齐治疗AD 整体效果并不理想[7]。

丁苯酞属于抗缺血药物，已被广泛用于急性缺血性脑血管疾病的治疗中，属于国家Ⅰ类新药，能改善患者脑组织微循环，促使缺血区再灌注得以改善，修复胆碱能神经系统，保护线粒体，清除自由基及炎症因子，减少β 淀粉样蛋白等神经毒物，减轻神经细胞损伤，改善患者记忆认知功能[8]。近年来，随着临床对AD 神经病理学、影像学等的深入研究发现，血管性因素与AD 的发生密切相关，AD 患者多伴有脑血管自身调节功能异常现象，会对CVR 功能造成损伤，TCD 能够对颅内大动脉血流速度变化进行实时准确检测，TCD 屏气试验测定BHI 有利于评估颅内侧支循环及自动调节功能，反映CVR 功能[9]。经研究发现，血清Hcy与动脉粥样硬化、脑梗死等的发生密切相关，且可对脑血管循环造成不利影响，若Hcy 水平过高会导致脑血管病变，诱发AD[10]。本研究结果显示，治疗后，观察组BHI 高于对照组，Hcy 水平低于对照组，ADAS-cog 评分低于对照组，两组不良反应程度较轻且不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示于多奈哌齐治疗基础上，联合使用丁苯酞治疗AD，能够调节患者大脑后动脉血流速度，改善CVR 功能，降低血清Hcy 水平，减轻认知功能损伤，临床应用安全性较好。但本研究中观察时间偏短、样本量偏小，仍需经后续延长观察时间、加大样本量深入探讨，以进一步明确丁苯酞联合多奈哌齐治疗AD 的近远期效果，以促使更多患者获益。

综上所述，丁苯酞联合多奈哌齐治疗AD 在改善患者CVR 功能、降低血清Hcy 水平方面效果更佳，能改善患者认知功能，临床应用安全可靠。