脑小血管病的影像总负荷评估及相关危险因素的研究

苏岑，靳彪*，夏海平，任乃勇，赵康仁，丁腊春

（1.镇江市第四人民医院神经内科，江苏 镇江 212001；2.镇江市第四人民医院信息科，江苏 镇江 212001）

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CS‐VD）通常被定义为脑内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉的临床和影像学的异常表现。近年来，尽管关于CSVD 的发病机制、病因和临床表现等的研究取得了较大进展，但仍缺乏明确的诊断标准。目前CSVD的诊断仍主要取决于临床表现及综合影像学表现。

近年来，有研究表明，影响脑内小动脉和/或穿支动脉等的一系列病理过程可能相似或相同，广泛的脑内小血管病变为其共同特征，因此CSVD 应被视为一种全脑性疾病[1-2]。直到目前，以统一的评价方法将所有脑内小血管特征结合起来对CSVD进行整体评估才得到关注[3-5]。通过分析全脑MRI 影像特征，CSVD 的影像总负荷评估（总CSVD 评分）可能更适宜评估全脑小血管功能损害，以便在临床中预测可能发生的脑卒中事件。

CSVD 与大血管病变的危险因素通常多有重叠，但有研究表明，一些非常规的危险因素可能也是参与CSVD发生发展的重要危险因素[6]。本研究通过收集患者的临床及影像学资料，计算总CSVD评分并进行风险分层，以探究与CSVD 影像总负荷独立相关的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019 年5 月至2020 年5月于镇江市第四人民医院及其辖区神经内科就诊的CSVD 患者的临床资料。纳入标准：①符合2014 年发布的《脑小血管病诊治专家共识》中对于CSVD 的定义和影像学特征（该诊治共识已录入本院脑卒中知识图谱模型）；②病因均考虑为动脉粥样硬化或血管狭窄；③患者均签署知情同意书。排除标准：①既往有脑卒中病史和/或伴有卒中后遗症、颅内静脉窦及静脉血栓形成、颅内占位性病变、颅内动脉瘤或血管畸形、脑外伤及脑积水等；②存在可能导致CSVD 的遗传性或发育异常性疾病，如CADASIL 或其他单基因遗传性CSVD、线粒体脑肌病及Fabry 病等；③有炎症性脱髓鞘疾病、颅内感染及难以鉴别的神经变性疾病等；④存在严重组织器官感染、严重水电解质代谢平衡紊乱、慢性消耗性疾病、免疫系统疾病及其他全身系统性疾病；⑤年龄＜18 岁，妊娠期或哺乳期女性。本研究经镇江市第四人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 颅脑磁共振检查 完成颅脑MR（I1.5T）扫描成像检查，计算每例患者的总CSVD评分：①无症状腔隙性脑梗死（lacunar infarctions，LIs）：无症状LIs≥1 个，获得 1 分；②脑白质病变（white matter lesions，WML）：根据Fazekas 量表将脑室旁和深部白质病变分别评分[7]。若存在不规则的脑室旁高信号，延伸至深部白质，Fazekas 评分为 3 分，总 CSVD 评分获得1分；和/或深部白质病变有开始融合或大面积融合高信号，Fazekas 评分为 2 或 3 分时，总 CSVD获得1 分。③脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）：仅存在于基底神经节、内囊、外囊和丘脑等的深部脑微出血与CSVD相关[8]，因此，只有深部脑微出血≥1个的情况下，获得1分。④扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVSs）：基底神经节水平的EPVSs 与CSVD 相关[9]，如EPVSs在这一层面上且两侧病灶对称，只取一侧病灶数量的得分；如两侧病灶不对称，则使用病灶较多一侧的分数。依据EPVSs 的数量可分为：轻度EPVSs≤10 个 ；中度 EPVSs 为 11～25 个 ；广泛 EPVSs＞25个。对中度和广泛的EPVSs计1分。

所有入组患者根据上述影像学特征计算总CS‐VD 评分，分为发生脑卒中事件风险的低负荷组（low risk of loading，LRL 组）和高负荷组（high risk of loading，HRL 组），前者总CSVD 评分≤2 分，后者总CSVD评分＞2分（总分4分）。

1.3 临床资料 采集每例患者在门诊就诊或入院后的性别、年龄、吸烟史、高血压病史、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、总胆固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）、小而低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、抑光素C（CysC）及C-反应蛋白（CRP）等各项指标情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布以“”表示，行t检验比较；不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，行Z检验；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验或Fisher精确检验；以CSVD 患者是否存在卒中高负荷为因变量，行多因素Logistic 回归分析；以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 研究共纳入CSVD患者97例，其中LRL 组 39 例 ，HRL 组 58 例。有认知异常和/或情感障碍34例（35.1%），有步态障碍和/或排尿异常29例（29.9%），有卒中症状6 例（6.2%），有头昏、头胀、疲乏或失眠等8 例（8.2%），有上述混合症状12 例（12.4%），无症状8例（8.2%）。

2.2 单因素分析结果 两组性别、吸烟史、LDL-C、T-CHO、CysC、CRP 比较差异无统计学意义；年龄、高血压病史、空腹血糖、HbA1c、TG、sdLDL-C、NGAL比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 CSVD患者影像总负荷危险因素的单因素分析Table1 Univariate analysis of risk factors for total image load in patients with CSVD

2.3 多因素Logistic 回归分析结果 针对初步筛选后有统计学意义的多种危险因素，进行多因素Lo‐gistic回归分析，结果显示，年龄、HbA1c、sdLDL-C及NGAL是CSVD患者发生脑卒中事件高负荷的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 CSVD患者影像总负荷多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of total image load in patients with CSVD

3 讨论

代表CSVD 的主要MRI 影像标志包括近期皮质下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩[10]。这些影像学标志常单独、同时或相继出现，而总CSVD评分能更全面的观察和评估其对全脑的影响，可避免对单个MRI 特征的过度依赖；只要采用标准化的视觉评分定义，即可方便的对数据进行比较和组合[2]。总CSVD 评分可作为CSVD 的一种替代指标在临床诊断中加以应用。

本研究通过对总CSVD 评分进行风险分层，并通过多因素Logisitic分析发现，除年龄和HbA1c外，性别、吸烟史、高血压病、空腹血糖及部分血脂等传统脑血管病指标并不能作为CSVD患者发生脑卒中高风险负荷的独立危险因素。而一些非传统危险因素，可能对于提示CSVD 全脑小血管损伤程度具有更高的敏感性。

血清LDL-C为内源性转运脂蛋白颗粒，目前根据其理化性质，可分为A 型和B 型，其中B 型即为sdLDL-C。与传统的 LDL-C 相比，sdLDL-C 更易引起动脉粥样硬化斑块，而陈兆耀等[11]研究表明，在校正年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、卒中史和吸烟后，CSVD 总体负担仍与颈动脉易损斑块存在显著独立相关性。另有研究表明，sdLDL 与TG存在正相关，随着TG水平的升高，sdLDL水平受到肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶的调节，同时也相应增高[12]。本研究结果显示，HRL 组 sdLDL-C 和 TG 水平均明显高于LRL 组（P＜0.05），但多因素Logistic分析结果显示，仅sdLDL-C 为CSVD 患者脑卒中总负荷的独立危险因素，说明sdLDL-C 水平升高对CSVD 患者发生脑卒中事件的风险有更好的预测价值。

NGAL 是新型的分泌型蛋白、lipocalin 家族成员之一，又称为噬铁蛋白或脂质运载蛋白2，与炎症免疫反应、细胞凋亡、组织重构和细胞分化等密切相关[13]。NGAL 调节基质金属蛋白酶9 的活性，该活性增加可导致血管斑块不稳定。因此，NGAL可以调节炎症进程并可促进动脉粥样硬化的发展，可作为颈动脉粥样硬化患者斑块易损性和他汀类药物靶标的生物标志物[14]。研究发现，血清中NGAL 水平与肥胖、糖尿病、慢性肾病、冠状动脉狭窄、冠心病、急性动脉粥样硬化性脑梗死等疾病关系密切[13，15]。本研究结果显示，HRL 组 NGAL 水平明显高于LRL 组（P＜0.05），且多因素logistic 分析结果显示NGAL 为CSVD 患者脑卒中总负荷的独立危险因素，说明NGAL 水平升高的CSVD 患者更易发生脑卒中事件。Eilenberg W等[16]研究表明，血清NGAL 可作为无症状患者中不稳定颈动脉斑块检测的重要生物标志物，并可以选择这些患者进行早期颈动脉内膜切除术或支架置入术以预防脑卒中事件的发生。

综上所述，年龄、HbA1c、sdLDL-C 和 NGAL 与CSVD 患者发生脑卒中的风险密切相关，是CSVD全脑损伤负荷的独立危险因素。血清sdLDL-C 和NGAL水平能较准确反映全脑小血管损伤程度及炎症状态，在疾病诊断过程中对两者血清浓度的测定可能更能反映CSVD 的疾病状态，但其具体机制仍需更多的基础和临床试验来进一步证实。