基于文献计量学分析黄芪在糖尿病肾病中的应用

杨其文，方晗语，李元，王莉华，周静威

(1.北京中医药大学，北京 100029； 2.北京中医药大学东直门医院肾病科，北京 100700)

在糖尿病的众多微血管并发症中，糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)对患者生存质量的影响以及造成的经济负担最明显[1]。随着糖尿病发病率的急剧升高，全球DN患病人数迅速增加，DN已成为我国慢性肾脏病的首要病因，且患病人数预计已达2 400万以上[2]。基于国内外DN患病率明显升高的严峻形势及其不良预后，迫切需要对DN进行有效防治。目前，国内外DN治疗均以降压、降糖、纠正脂代谢紊乱为主要手段，尚无特效疗法[3-4]。因此，迫切需要发挥中医学理论优势，探索有效延缓DN进展的方法及药物，以降低终末期肾病的发生率。

现代中医理论认为，DN以虚、瘀、浊为主要病机，并与痰浊、热邪、瘀血、毒邪、风邪互结，耗伤正气，日久则邪盛正衰，最终导致肾脏气血阴阳俱虚[5]。黄芪性温、味甘，《神农本草经》言其“补虚”，为补药之长。以黄芪为代表的中药在我国DN治疗中已被广泛应用，古籍文献显示，DN的治疗多以补气为主，其中黄芪是使用频率最高的补气药物，在治疗DN的黄芪复方中，核心药物组合为黄芪配伍活血化瘀药[6]。现代药理研究认为，黄芪甲苷和黄芪多糖是黄芪所含多种化学成分中的主要活性成分[7]。Meta分析进一步证实，黄芪在DN治疗中具有明确的有效性及安全性[8-10]。

目前有大量关于黄芪在DN中应用的研究，该研究领域的研究现状和发展趋势逐渐受到学界的重视。虽然有个别研究对该领域进行了文献计量分析，但存在检索数据库单一、参考文献有限、分析深度尚浅等问题[11]。本研究旨在采用科学计量方法，通过检索国内主流数据库中黄芪治疗DN的相关研究文献构建可视化知识图谱，概括分析该领域研究的文献发表情况、研究主题、研究热点及发展趋势等，以期为黄芪治疗DN的研究提供可靠参考。

1 资料与方法

1.1数据来源及检索策略 以中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库为文献检索来源，仅检索中文文献，采用高级检索模式，在“主题”字段内检索，检索策略为：主题=“糖尿病肾病”“糖尿病肾脏疾病”“糖尿病性肾脏病”“DN”“DKD”和“黄芪”，时间范围设置为1990年1月 1日至2021年4月30日。

1.2纳入与排除标准 纳入与DN和黄芪相关的中文文献，类型包括临床研究、实验研究、综述、理论探讨、荟萃分析等。排除学位论文、重复发表的文献以及会议摘要、科普宣传、新闻报道等。

1.3数据转换 将初步纳入的文献记录导入Endnote查重和筛选，导入的文献记录包含作者、发表年份、标题、机构、期刊、关键词、摘要等信息，将最终符合纳入及排除标准的文献记录以RefWorks格式导出；同时以Excel格式另存文献记录信息。

1.4数据处理及可视化分析 使用Excel对文献记录的年发表量、研究机构等信息进行频数统计，并制作表格和统计图；采用VOSviewer 1.6.16软件[12]构建可视化知识图谱，具体操作为将RefWorks格式的文献记录导入软件，在分析类型中根据分析内容选择合作作者和共现，阈值分别设置为3和10，绘制聚类视图、叠加时间视图和密度视图。

2 结 果

2.1文献分布特点 初步检索各数据库获得黄芪治疗DN的期刊文献5 504篇(中国知网1 021篇、维普中文期刊数据库791篇、万方数据库1 284篇、中国生物医学文献数据库2 408篇)，逐条阅读相关文献标题及摘要，根据纳入及排除标准剔除各数据库重复收录的文献及同一作者重复发表的文献3 610篇，英文文献33篇，会议摘要、科普资料3篇，最终纳入文献1 858篇，时间跨度为1990—2021年。

黄芪治疗DN研究年发文数量总体呈上升趋势，尤其1999年后上升明显，2008—2020年发文数量稳定，2011年后发文数量占总发文量54.79%(1 018/1 858)，见图1。纳入的关于黄芪治疗DN研究文献分布于445种期刊，发文量居前3位的是《陕西中医》《中国中西医结合肾病杂志》《实用中医内科杂志》，分别占总发文量的4.31%(80/1 858)、3.71%(69/1 858)和2.53%(47/1 858)。黄芪治疗DN研究发文量前10位杂志的发文量、影响因子及占比见表1。

2.2文献作者分布 纳入分析的1 858篇文献包含3 864位作者，其中核心作者是活跃于DN研究领域的具有代表性的学者。根据普赖斯定律，核心作者最小发文量m≈0.749×Nmax1/2，式中Nmax为发表论文最多作者的发文量；若发表论文数量大于m篇，即可视为核心作者。经统计，桂定坤发文数量最多，发文量11篇，m=2.48。按照取整原则，核心作者发文量≥3篇，本研究中核心作者共190位，其中发文量≥7篇的作者见表2。

图1 1994—2021年黄芪治疗糖尿病肾病的研究发文量

表1 黄芪治疗糖尿病肾病研究发文量前10位的期刊

运用VOSviewer1.6.16软件对作者进行共现分析，得到核心作者的密度视图，见图2。根据区域的节点数量、彼此联系的紧密程度而有颜色深浅的不同，颜色越深表示作者间合作紧密程度越高，即该区域的研究较成熟。密度视图通过光谱展示核心作者共现密度的强度。共包含190位核心作者和81个簇，吕仁和、桂定坤和宋恩峰作者群亮度最高，他们是我国研究黄芪治疗DN最活跃的团队；而王谦、倪青和陈宜方等作者群亮度次之，其关联的作者数量相对较少。

表2 黄芪治疗糖尿病肾病研究的部分文献作者(发文量≥7篇)

为进一步探究各研究团队之间的合作与发展脉络，将所有核心作者进行聚类分析，并隐藏没有连线的作者，最终得到4个不同颜色分组，代表4个相互关联的研究团队。如图3所示，共有20个节点和51条连线，节点大小与作者发文量呈正相关，而连线的粗细代表作者之间的关联紧密程度，其中红色代表刘兰英、刘文毅、王蕊等作者；黄色代表吕仁和、赵进喜、张丽芳等作者；蓝色代表李平、李靖、高彦彬等作者；绿色代表刘铜华、吕翠岩、李倩等作者。红色和黄色研究团队的联系较为密切。

图2 黄芪治疗糖尿病肾病研究的核心作者密度视图

图3 黄芪治疗糖尿病肾病研究的部分核心作者聚类视图

2.3研究机构分布 有关黄芪在DN中应用的发文机构主要集中在中医药大学及其附属医院，高产研究机构有北京中医药大学(32篇)、南京中医药大学(26篇)、广州中医药大学(23篇)、山东中医药大学(17篇)、中国中医科学院广安门医院(16篇)等，发文量前17位的机构见图4。

2.4关键词共现 对1994—2021年的所有关键词进行汇总，并将含义相同的关键词合并(如“糖尿病肾病”“糖尿病肾脏疾病”“糖尿病性肾脏病”“DKD”“DN”合并为“糖尿病肾病”)，其中出现频率前31位的关键词分布见表3。运用VOSviewer 1.6.16软件对关键词进行共现分析，得到关键词聚类视图(图5)、密度视图(图6)及时间视图(图7)，每个图中均包含 81个关键词，链接总数为797，总链接强度为5 371。在聚类视图中，关键词的字体大小及节点大小均与网络中该关键词的重要程度呈正相关，不同颜色代表不同聚类；在密度视图中，区域亮度与关键词频率大小呈正相关；在时间视图中，关键词出现的平均年份越早，节点颜色越偏向蓝色，反之越偏向红色。

结合表3、图5和图6可知，关键词共现次数及总链接强度较高的有糖尿病肾病、黄芪注射液、黄芪、中医治疗、中西医治疗、糖尿病、疗效、尿蛋白等。在黄芪治疗DN领域的相关研究中，治疗原则以中医治疗、中西医结合治疗为主；主要研究的临床证型以气阴两虚证为代表；在治疗药物上，中药复方制剂以参芪地黄汤、参芪降糖颗粒、黄芪颗粒、黄芪当归合剂、

图4 黄芪治疗糖尿病肾病的部分机构(发文量前17位)

表3 黄芪治疗糖尿病肾病研究的部分关键词词频排序

续表3

黄芪益肾汤、黄芪消渴汤、当归黄芪汤、补阳还五汤等为主，中成药注射制剂黄芪注射液、丹参注射液、川芎嗪注射液等也是关注焦点；疗效评价上，主要包括综述、临床观察、随机平行对照研究、用药规律、药理作用、临床研究、治疗组、Meta分析、实验研究、网络药理学、数据挖掘等；临床指标以疗效、尿蛋白定量、肾功能、并发症、尿白蛋白排泄率、肌酐、尿素氮等为研究重点。

图5 黄芪治疗糖尿病肾病研究的关键词聚类视图

图6 黄芪治疗糖尿病肾病研究的关键词密度视图

图7 黄芪治疗糖尿病肾病研究的关键词时间视图

3 讨 论

文献计量学是以文献为研究对象，采用数学和统计学方法，通过计算与分析文字信息来展现文字信息的处理过程，进而得到某研究领域的特征以及发展趋势的一门学科。在中医研究中，利用文献计量方法可以阐明文献信息特征，如文献的增长率、分散规律和研究热点等，据此可以评估信息的价值、掌握研究的发展方向、完善相关理论体系等。黄芪是治疗DN的核心中药，通过检索近30年黄芪治疗DN的文献，可准确掌握其发展趋势和现状，有助于进一步推进研究的深度和广度。

本研究以中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库为数据源，收集1990—2021年黄芪治疗DN文献1 858篇，充分利用VOSviewer软件的优势，对纳入文献进行可视化分析，系统梳理了该领域的研究现状及发展趋势。

从研究产出来看，关于黄芪治疗DN的研究文献数量呈上升趋势，学科领域和研究热点不断扩展。高产期刊以核心期刊为主，其中《陕西中医》《中国中西医结合肾病杂志》《实用中医内科杂志》文献发表数量最多，结合影响因子水平，说明黄芪治疗DN领域的研究已有被学界认可的研究成果，但从总体来看高质量核心期刊发文量仍较少。研究主体方面，发文量较高的作者有上海交通大学附属第六人民医院的桂定坤、汪年松，主要研究黄芪治疗DN的临床疗效及对尿足细胞标志蛋白的影响[13]，黄芪皂苷Ⅱ黄芪甲苷对肾脏的保护机制[14-16]等。北京中医药大学东直门医院的吕仁和、张丽芬也有较高的活跃度，他们关注的主要领域有中药复方黄芪卫矛合剂对DN的肾组织中肝细胞生长因子、转化生长因子-β1和血管细胞黏附分子-1表达的影响[17-18]。武汉大学人民医院的宋恩峰、贾汝汉近年主要探索黄芪对高糖诱导的肾小管上皮细胞及核因子κB表达的影响[19-21]。上海交通大学医学院仁济医院的倪兆慧、张庆怡对黄芪治疗DN领域的研究亦有积极贡献，侧重于研究黄芪对间质成纤维细胞表达原癌基因蛋白质的影响[22]，以及黄芪对肾小管上皮细胞的保护作用[23-24]。目前，我国关于黄芪治疗DN领域的发文机构则主要集中在中医药大学及其附属医院，该领域已形成多个产量较高的作者群，且部分高产研究团队间有一定程度的合作关系，但仍缺少深度合作。

从研究主题分析，黄芪治疗DN领域的研究主要有五大热点：治疗原则、证型研究、治疗药物、疗效评价、临床指标。分析关键词出现的时间顺序可阐明本领域的研究重点及其发展动向，关键词平均出现时间跨度为2002—2020年，结合关键词可视化分析结果可将本领域的研究分为3个阶段：①2000年初是本研究领域的起始阶段，研究类型包括临床观察、随机对照试验和实验研究，关注的药物以中药单药制剂和血管紧张素转换酶抑制剂为主，如黄芪注射液、丹参注射液、卡托普利。由于技术手段以及对疾病认知程度的限制，此阶段的研究方法较单一，研究深度尚浅。②2010—2017年是本研究领域的发展期，主要体现在研究的中药单药或复方制剂的不断丰富以及研究关注的客观指标的逐渐细化，如尿白蛋白排泄率、蛋白尿、尿素氮、肾小球滤过率。在实验研究方面，细胞分子水平的研究是此阶段的研究热点，如足细胞、肾小球系膜细胞、转化生长因子-β1、白细胞介素-6，此时期对DN病理生理过程有了进一步认识，其中自噬是此时期最具代表性的研究热点[25]。生理情况下，肾脏固有细胞通过一定程度的自噬维持细胞稳态[26]，而肾组织在DN致病因素的作用下，出现显著的细胞自噬功能缺失，导致自噬活性下降[27]。黄芪亦可改善自噬过程，冉来虎和马红珍[28]的研究发现，黄芪甲苷能降低血糖、尿白蛋白水平，并升高脂联素水平，认为黄芪可能通过激活AMP活化的蛋白激酶信号通路诱导自噬发生，发挥肾脏保护作用。③2018年后是本研究领域的平台期，随着互联网的快速发展，大数据时代带来了全新的研究方式，因此该时期在前期丰富的临床及实验研究基础上产生较多的Meta分析、数据挖掘、网络药理学及名老中医用药规律等类型的研究。蔺亚东等[29]通过数据挖掘发现，黄芪是出现频率最高的药物，常用药物组合为黄芪+丹参、黄芪+山药+丹参，提示中医治疗DN多以补气滋阴、活血化瘀为主。杜旭勤等[9]的Meta分析发现，黄芪注射液可显著降低早期DN患者的尿白蛋白排泄率和肌酐、尿素氮水平，且不良反应少。大量的数据分析有助于进一步发现疾病诊疗的潜在线索，此时期的研究重点还涉及新的中药自拟复方，如黄芪消渴汤、复方黄芪汤、黄芪益肾汤。

为更好地把握我国黄芪治疗DN研究的现状和发展趋势，本研究对黄芪治疗DN领域的文献进行了可视化分析，系统梳理了该领域的研究热点，可视化分析结果显示：①黄芪治疗DN领域已形成多个成熟的研究团队，且研究产出逐年稳定增长，学科领域不断扩展，研究热点不断迁移，凸显了黄芪治疗DN研究的可行性和重要性。利用计算机技术进行跨学科研究是未来本领域研究的大趋势，亦是探索新发现的突破点。②黄芪是一种DN防治中极关键的中药，发挥着积极作用。李慧等[30]的可视化研究指出，黄芪等化瘀通络类中药是中药治疗DN必不可少的药物，贯穿DN治疗的始终。因此，临床需要重视黄芪在治疗DN中的应用。

随着本领域研究的不断深入，我国黄芪治疗DN研究水平稳步提升，大量实验研究、临床研究和循证研究等均从不同角度阐明了黄芪的疗效及作用机制。目前，多数随机对照试验研究的证据等级较低，缺少大规模、多中心、高质量的随机对照试验；研究团队间合作较少，不利于开展更深入的研究；各地区的研究发展不平衡。因此，建议研究人员从随机对照试验、传统方剂、中医古籍理论等角度探索黄芪治疗DN新方向；同时结合数据挖掘、人工智能等计算机技术，开展学科交叉研究，拓宽研究方法和思路，进一步为临床合理用药和疾病治疗决策提供科学依据。