PCT升高在肾综合征出血热中的临床应用价值及机制

江巧悦，李用国

(哈尔滨医科大学附属第一医院感染科，哈尔滨 150001)

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由汉坦病毒感染引起的、以鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病[1-3]。在我国HFRS分布广泛，尤以东北地区和陕西省最严重[4]。虽经疫区教育普及、疫苗等手段综合干预，但我国HFRS的发病率和病死率仍较高[5]。作为一种起病急、病情发展急重的传染病，HFRS可造成多器官衰竭，尤其是肝肾衰竭、休克甚至死亡。HFRS的治疗强调“三早一就”，即早发现、早休息、早治疗以及就近治疗，其中早发现是治疗的基础和关键，早期诊断、积极治疗可显著降低HFRS患者的病死率。但HFRS早期症状易被误诊，导致疾病延误，影响患者健康，因此寻找HFRS诊断相关的早期指标意义重大。降钙素原(procalcitonin，PCT)是一种应用于细菌感染监测的指标，与一般病毒感染患者PCT无明显升高不同，由汉坦病毒感染所致的HFRS患者PCT水平普遍升高[6]。而动态监测PCT对HFRS患者的早期诊断、病情严重程度判断以及指导HFRS患者抗生素应用均有重要的临床意义和应用价值，是临床医师进行HFRS患者管理的重要辅助方法。现就PCT升高在HFRS中的临床应用价值及机制予以综述。

1 动态监测PCT对HFRS患者的临床诊疗价值

PCT是无激素活性的降钙素前肽物质，也是一种由116个氨基酸组成的糖蛋白，在体内PCT裂解生成降钙素，而降钙素的主要作用是调节机体钙磷代谢。生理条件下，PCT由甲状腺组织分泌，肺部神经内分泌细胞和前列腺在正常状态下亦可少量合成PCT；病理状态下，PCT多由肺、肝、肾脏等产生和分泌[7]。PCT对脓毒症及重症肺炎等细菌感染有很好的预测价值，在机体发生脓毒血症时PCT升高，且其升高水平与感染的严重程度呈正相关，对临床指导抗生素应用、检测病情变化均具有重要意义[8]。同时，在一些非细菌感染疾病(如心搏骤停等)中也会出现PCT升高[9]，表明在非细菌感染中，PCT可作为反映全身炎症的指标。因此，动态监测PCT水平在临床疾病诊治中具有重要意义。

1.1PCT在HFRS早期诊断中的价值 HFRS患者特异性血清抗体对HFRS的诊断具有重要意义。患者感染后3～5 d可在血中检测到HFRS特异性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M抗体，IgM抗体滴度在患者感染第2周达到峰值后逐渐降低，而IgG抗体一般于起病后1周开始升高，第2～3周达峰值后IgG抗体滴度逐渐降低[10]，可见特异性抗体的出现具有一定的延迟。研究表明，在汉坦病毒感染中除了特异性抗体水平升高外，还普遍存在PCT水平升高，且PCT的分泌较HFRS特异性抗体出现得更早；此外，不同类型汉坦病毒感染造成的PCT升高程度不同，如由普马拉病毒感染导致的患者血清PCT水平普遍升高，而由多布拉伐病毒-贝尔格莱德病毒感染导致的HFRS患者PCT水平升高较普马拉病毒感染者更显著[11]。这种无明确细菌感染却出现PCT升高的现象并不罕见，在血管手术后患者及急性创伤患者中也可观察到[12-13]。可见，PCT在HFRS急性期即显著升高，这对于HFRS的早期诊断有明确的辅助诊断意义，因此PCT可作为临床医师早期诊断HFRS的重要参考指标。

1.2PCT对HFRS严重程度的影响 根据患者疾病严重程度，HFRS可分为轻型、中型、重型和危重型，不同类型HFRS疾病转归、预后及病死率均不同。轻症者表现为亚临床疾病，而危重者可危及生命甚至造成患者死亡[14]。因此，确诊HFRS后及时评估患者的个体风险及预后非常重要。既往研究发现，急性肾损伤伴血小板减少与HFRS疾病严重程度有关[15]。另外，在急性汉坦病毒感染患者中，全身炎症指标与疾病严重程度也存在相关性。全身症性指标(如中性粒细胞百分比和C反应蛋白水平)除了代表慢性炎症状态和自身免疫外，也是急性炎症反应的重要指标，C反应蛋白水平升高代表严重的全身炎症，这可能会增加HFRS患者的病死率[16-17]。有研究表明，调节性T细胞与普马拉病毒感染患者疾病严重程度相关[18]。也有研究表明，HFRS严重程度与感染病毒基因型有关[19]。但上述大多数因素变量在临床实践中并不容易测量，也很难做到量化。因此，寻找临床实际工作中可操作性更强的指标迫在眉睫。

既往PCT被广泛应用于细菌感染的临床监测，是早期细菌脓毒症的最佳监测指标[20]。PCT临床应用范围广，且可量化、结果可靠，因此可作为HFRS患者病情监测的理想指标。有研究通过对PCT的动态监测发现，PCT与HFRS患者疾病严重程度密切相关，重度HFRS患者的PCT水平显著高于轻度HFRS患者，且与入院PCT水平较低者相比，入院PCT水平高者HFRS相关并发症(如重度组织出血、肝损伤、脓毒症和多器官功能障碍)的发生率显著升高[21]。由此可见，PCT水平与HFRS患者疾病严重程度呈正相关，动态监测PCT对于判断HFRS严重程度及预后均具有积极意义。

1.3PCT对HFRS患者细菌感染的判断 目前PCT被广泛用于细菌感染的诊治，是早期细菌脓毒症诊断的最佳指标。在脓毒症等细菌感染时，PCT升高的程度与炎症活动密切相关，可作为细菌感染严重程度及诊断方向的一个指标[22]。PCT对于区分一般细菌感染和病毒感染具有重要的指导意义，如急性细菌性脑膜炎患者常伴随PCT水平显著升高，而病毒性脑膜炎患者的PCT水平不升高或仅轻微升高[23]。此外，某些特殊感染(如真菌感染)的患者PCT水平仅轻度升高，且其变化程度与幅度均明显不同于细菌感染时的PCT变化[24]。PCT是区分细菌感染和非细菌感染的一个非常灵敏的指标。但在临床实践中，即使在未感染的情况下，许多HFRS患者由于伴随PCT水平升高也应用了抗生素治疗，其中部分患者并未合并细菌感染，因此可能导致一部分患者过度应用抗生素[25]。另有文献表明，在单纯PCT升高的患者中，应用抗生素患者与未应用抗生素患者的住院时间、C反应蛋白峰值等感染指标差异均无统计学意义[26]，表明PCT并不能很好地鉴别HFRS患者是否存在感染。因此，应结合影像学、细菌学、临床症状等多方面综合判断HFRS患者的细菌感染情况，减少抗生素的过度应用。

2 PCT升高的机制

HFRS患者的PCT水平呈规律性变化，无明显细菌感染时，PCT水平会显著升高，当合并细菌感染时，PCT水平升高更显著[6]，表明重叠细菌感染的HFRS患者PCT水平升高可能由细菌内毒素直接刺激机体分泌导致，而无细菌感染的HFRS患者PCT水平升高可能是多种原因共同作用的结果。

2.1细胞因子诱导PCT产生 正常生理状况下，机体血浆PCT水平很低(<0.1 pg/L)，当机体出现感染时血清PCT水平在4～6 h内迅速升高，并在8～24 h内维持峰值水平，当感染得到控制2～3 d后，PCT会逐渐恢复至正常水平[27]。细菌内毒素可刺激PCT产生，Dandona等[28]将来自大肠埃希菌的内毒素以4 mg/kg的剂量静脉注射至健康志愿者体内，并分别于注射后1、2、4、6、8、24 h采集血样，结果发现，注射后1 h和2 h均未检测到PCT，注射后4 h检测到PCT，注射后6 h PCT水平达峰值，注射后8 h和24 h PCT水平保持平台状态，因此细菌内毒素可诱发PCT水平升高。也有研究证实，在白细胞介素(interleukin，IL)-6 和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子作用下PCT也可大量释放，从而导致血液中的PCT水平迅速升高；研究者通过监测接受TNF-α和IL-6治疗的肿瘤患者动态血清PCT水平发现，患者基线PCT水平均<0.1 μg/L，注射TNF-α后患者的PCT水平迅速升高，注射后约3.5 h即可达1.3 μg/L，20 h内PCT达最高水平(28 μg/L)；肿瘤患者注射IL-6后，PCT在8 h内达较高水平，而后逐渐达峰值(7.8 μg/L)[29]。而HFRS患者PCT水平升高也可能与细胞因子分泌存在密切相关。HFRS患者抗炎与促炎因子失衡，其中促炎因子(如TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-15)分泌过量导致全身炎症反应，且其分泌量与炎症损害程度呈正相关，而抗炎因子(如α干扰素)分泌不足与PCT水平升高相吻合[30]。另一项关于HFRS患者辅助性T细胞1/辅助性T细胞2动态变化的研究发现，在汉坦病毒感染早期，患者的TNF-α、IL-6 与IL-10水平显著升高[31]，表明“细胞因子风暴”可能参与PCT水平升高，且汉坦病毒通过激活炎症通路释放细胞因子，直接刺激和诱导PCT的产生和释放。

2.2肾损害对PCT的影响 血液中PCT的存在较其他急性炎症因子更持久，且PCT可能经肾脏代谢，与肾功能相关。有研究表明，外科手术后患者的肾功能会影响其PCT水平[32]。此外，非脓毒症患者急性肾损伤的发展也与PCT显著相关，在终末期非化脓性肾衰竭需行血液透析或腹膜透析患者透析前也观察到PCT水平升高的现象[33-34]。因终末期肾病而行透析治疗患者的PCT水平升高的机制目前尚不明确，可能与透析期间微炎症或血液接触生物相容性的透析膜导致PCT释放有关。与中青年患者相比，PCT诊断老年患者细菌感染的灵敏度和准确率均显著降低，这可能与衰老所致的肾功能不全有关[35]。综上，肾功能可影响PCT水平，多种原因所致的急慢性肾损伤患者PCT水平均升高。HFRS患者的主要病理变化为全身小血管和毛细血管广泛性损害，临床以发热、低血压休克、充血出血和肾损害为主要表现，因此患者出现急性肾损伤是HFRS普遍性且特征性的临床表现，而HFRS特征性的临床表现(肾损害)也可导致PCT升高，但目前尚无这方面的直接研究。

2.3血流动力学不稳定对PCT的影响 脑钠肽是一种肽类激素，主要由人体的心脏产生，脑钠肽可调节血压，是一个反映人体血流动力学的指标。已经证实，HFRS患者的脑钠肽水平呈特征性变化，即HFSR患者脑钠肽水平自患者发热期开始升高，在少尿期、多尿早期达峰值，在多尿后期水平降低；且与轻症型HFRS患者相比，重型及危重型HFRS患者的脑钠肽水平显著升高，而脑钠肽变化的机制与血容量及血流动力学的改变有关[36-37]。HFRS患者的血流动力学改变也具有规律性，HFRS急性期汉坦病毒随血流到达全身脏器，其可广泛感染人体细胞并导致多脏器损伤。在少尿期及多尿早期由于肾功能不全，HFRS患者常表现为高血容量综合征；此后，由于肾小球滤过率增加、肾功能改善，患者尿量逐渐增加，循环系统逐步改善，血流动力学趋于稳定，在这一过程中部分患者会因广泛的全身小血管与毛细血管损伤、血管扩张、血液通透性增加以及血液外渗等出现血容量不足，进而出现严重的循环不稳定状态(如低血压甚至休克)[38]。此外，某些其他特殊情况(如心搏骤停)患者也会出现PCT水平显著升高现象，心搏骤停复苏的患者常会出现一种被称为心搏骤停后综合征的炎症反应，类似于脓毒性休克。Pekkarinen等[9]采集277例接受院外心搏骤停治疗的重症监护病房患者的血浆，并于入院 0～6 h及入院24、48和96 h检测患者PCT水平，结果发现患者PCT水平显著升高，表明PCT水平升高与心搏骤停患者血流动力学不稳定有关，这对心搏骤停患者的长期预后有不利影响。因此，HFRS患者潜在的血流动力学不稳定性也可能与HFRS患者PCT的升高有关，且血流动力学不稳定所致的灌注不足还可通过影响肾功能加重肾衰竭，进而影响PCT水平[39]。

3 小 结

HFRS患者的PCT水平普遍升高，且升高程度与HFRS患者疾病严重程度相关。动态监测PCT有助于HFRS的早期诊断，有利于判断HFRS患者病情轻重及疾病转归。由于HFRS患者的PCT普遍升高，PCT升高不能很好地区分HFRS患者是否合并细菌感染。非细菌感染、血流动力学不稳定等也可影响HFRS患者的PCT水平，单独通过PCT水平升高判断HFRS合并感染并应用抗生素治疗可能会造成抗生素的不合理使用。抗生素的应用应结合其他临床资料(如影像学、细菌学指标)综合判断，以减少抗生素的过度使用，提高HFRS患者管理的科学性。动态监测PCT对于HFRS患者的临床早期诊断及病情程度分型均具有重要意义，未来还应进一步探索PCT在诊断HFRS继发细菌感染方面的应用价值。