让十四名盲人复明 瑞典名校用猪皮胶原蛋白构建人工角膜植入物

角膜位于眼球最前端，遭受外伤时，最易遭受损伤甚至破裂。一旦角膜受损，往往会影响视力，严重时甚至会导致失明。

据统计，全球大约有1270万人因角膜受损或患病而失明。对于这些患者而言，恢复视力的首选方法是接受来自人类捐赠者的移植角膜。然而，角膜供体相对缺乏，以国内为例，90%因角膜受损失明患者仍在黑暗中等待供体。

设计类似于人类角膜的人工合成角膜是一种极具前景的替代方案。早在1992年，美国马萨诸州眼耳研究所设计的波士顿人工角膜就已获FDA批准进入临床。事实上，全球研究人员的脚步从未停止过。

近日，来自瑞典林雪平大学生物医学工程的研究团队开发了一种人工角膜植入物以及一种微创植入手术方法。这种角膜植入物由猪皮肤中的胶原蛋白制成，类似于人类角膜。

根据官方的介绍，在一项试点研究中，这种人工合成的角膜让20名角膜病变患者（决大部分患者失明）恢复了视力，其中三名失明患者现在的视力恢复为20/20（视力表中的1.0或者5.0，为正常视力）。这项研究已发表。

这项研究由林雪平大学和生物工程角膜公司LinkoCare Life Sciences Ab共同领导。米哈德‧拉菲特（Mehrdad Rafat）是第一兼通讯作者，尼尔·拉加利（Neil Lagali）是通讯作者。

“结果表明，我们开发的这种生物材料符合作为人体植入物的所有标准，这种材料可大量生产并储存长达两年。我们相信这种材料可以惠及更多视力受损人群。”本文通讯作者、林雪平大学生物医学和临床科学系教授拉加利说。

拉加利课题组的研究方向是在分子、基因和组织水平上研究导致角膜致盲的病理机制，以此开发新的再生治疗和手术治疗方案。

左为米哈德‧拉菲特，右为尼尔‧拉加利

拉菲特曾在加拿大渥太华大学获得化学和生物工程博士学位，研究方向是生物材料和组织工程。他在渥太华大学和林雪平大学共同开发了第一个应用于临床研究的生物工程角膜。同时，他是林雪平大学兼职高级讲师，LinkoCare Life Sciences Ab的创始人之一。

研究人员在官方通稿中指出，这些积极的试验结果为角膜盲症患者和视力低下的患者带来了希望，也意味着生物工程植入物有望成为供体角膜移植的替代方案。

利用猪皮胶原蛋白开发人工角膜植入物，可稳定存储2年

角膜是人体中唯一的透明组织，没有血管和淋巴管，处于相对“免疫赦免状态”。因此，人工合成角膜也被视为是一种极具前景的供体角膜替代方案。

近年来，已有大量研究工作集中在基于生物工程方式开发人工角膜。值得一提的是，长久以来，本文两位通讯作者的工作核心是探究生物工程角膜植入物的安全性和有效性。

角膜的主要成分是胶原蛋白。为了制造出更接近人角膜的人工角膜，研究团队使用了I型医用级猪真皮胶原蛋白分子，然后高度纯化这些分子并在严格条件下生产，确保没有动物组织或者其他生物成分残留。由于纯胶原蛋白是一种容易降解的软材料，随后研究团队还将松散的胶原蛋白分子通过双化学和光化学双重交联固定，构建了一种透明的可植入水凝胶支架，提升了强度和抗降解性。

研究团队开发的人工角膜

在论文中，研究团队将这种水凝胶支架称之为生物工程双交联结构（Bioengineered Porcine Construct, Double Crosslinked，BPCDX）。它是一种 III 类医疗设备，植入眼睛后，旨在模拟天然角膜的特性和功能。研究中用的原材料是一种来自食品级的纯化副产品，已被FDA批准用于青光眼手术医疗设备和伤口敷料。

研究人员在通稿中指出，他们制造出了一个灵活、有弹性的圆顶样水凝胶支架，有点像“隐形眼镜”。

研究人员指出，人工角膜植入物还未达到天然人角膜的抗拉强度，不过生物工程双交联结构在体内仍表现出抗降解性，能够在人体植入后至少2年保持其完整性并维持角膜厚度。

由于胶原蛋白是一种缺乏单个细胞的结构化蛋白质，理论上讲，接受角膜移植患者的免疫系统不会排斥猪皮胶原蛋白制成的角膜。

研究结果表明，人工角膜植入物至少可以稳定储存2年，更有助于在全球范围内的供给。而人眼角膜通常必须要在两周内完成移植。

20名受试者改善视力，2年随访未报告不良反应

在论文中，研究团队指出，他们既开发出了一种新的双交联方法生物工程双交联结构提高植入物的强度和稳定性，同时还强调使用了一种新的微创手术植入技术促进角膜增厚、重塑和快速伤口愈合。

拉加利解释道，我们的方法是开一个小切口，通过这个小切口将人工角膜植入物插入到现有的角膜，无需切除患者的眼角膜，也无需缝合。切口可以使用激光技术高精度完成，也可以使用简单的手术器械手动完成。而供体眼角膜移植手术通常需要切除患者的眼角膜，使用手术缝合线缝合，具有侵入性，且需要在较大的医院完成。

研究团队指出，该方法首先在猪上进行了测试，试验结果证明，这种方式比传统的角膜移植更简单且可能更安全。

研究人员开发了一种新的微创方法

整套方案在动物上成功得到试验后，为了获得人体安全性和可行性数据，该团队在伊朗和印度推进了人工角膜植入物的试点临床试验。

20名由于晚期圆锥角膜导致失明或者接近失明的患者参加了这项临床试验，其中14人术前失明，6人视力严重受损。手术未引发并发症，组织愈合也相对较快。同时患者接受为期8周的免疫抑制眼药水治疗，以防止植入物发生免疫排斥反应。接受供体角膜移植的患者，往往需要多年使用免疫抑制药物。

圆锥角膜是一种常见的角膜疾病，发生在角膜变薄并逐渐向外凸出为圆锥形时。圆锥角膜会导致视力模糊，并可能引发对光和眩光敏感，继而引起不规则散光等。

这项临床研究的主要目的在于验证植入物的安全性和可行性。在研究中，他们发现角膜的厚度和曲率恢复到正常，受试者的视力与接受供体角膜移植的患者得到了同样的改善效果。

在两个试点临床病例中，24个月内，BPCDX植入术治疗晚期圆锥角膜患者临床安全性和有效性措施

研究显示，2年随访期，20名患者视力得到改善，其中3名失明的印度受试者术后视力达到了1.0，恢复到正常视力水平。值得一提的是，在2年的临床随访期间，没有一名受试者报告术中或者术后的严重并发症或不良反应。

此外，此项临床研究还报告了，人工角膜植入物改变了受试者的角膜形状，可以帮助接受角膜植入的患者佩戴隐形眼镜，进一步提高视力。在两个临床试验点，所有在术前无法耐受隐形眼镜的受试者在术后24个月内都可以长时间耐受并佩戴隐形眼镜。

更经济可负担，已成立公司转化落地

有数据显示，每年角膜盲症新发病例超过100万例，角膜供体的严重短缺为亚洲、非洲和中东的中低收入国家增加了更多的失明压力。

拉菲特和拉加利一同指出，我们相信，生物工程植入物完全有可能成为人类供体来源角膜移植的替代方案。

首先，角膜植入物的生产原材料来源于猪皮中的胶原蛋白，更易生产且更经济，拉加利指出，猪皮是食品工业的副产品，使用这种生物工程植入物的成本应该与移植人类供体角膜的成本相当甚至是更低，低收入国家的患者也可以负担得起。

拉菲特也表示，还不确定该方案的最终费用，但该植入物可能比供体移植更实惠，在美国可能要花费数万美元。

拉菲特也表示，还不确定该方案的最终费用，但该植入物可能比供体移植更实惠，在美国可能要花费数万美元。

其次，由于角膜植入物可以稳定长期储存2年，更便于在全球供应；此外，团队开发的新型微创手术无需切除眼角膜，也无需缝合，侵入性更小，更易操作。

一定程度上，人工角膜植入具备的这些优势，可以缓解供体角膜的严重短缺。

值得一提的是，拉菲特于2013年联合创办了初创公司LinkoCare Life Sciences AB推进角膜植入物的转化工作。他也是LinkoCARE Life Sciences Ab技术的专利持有人以及董事会成员。

评价生物工程角膜组织作为人类供体组织替代角膜基质治疗的关键临床研究

这是林雪平大学的衍生公司，专注于从事人工角膜植入的GMP生产和商业化。该公司已经引进了拉菲特开发的人工角膜植入物技术，并计划生产上市人工角膜。

不过，在猪皮胶原蛋白来源角膜变得更广泛可用之前，拉菲特指出还需要进一步的临床试验以获得监管机构的上市认可。

该团队在通稿中披露，计划在欧洲和美国对至少100名患者进行更大规模的临床试验。与此同时，他们计划启动FDA最终批准该设备上市所需的监管程序。

在该植入物被初步证明可有效治疗圆锥角膜后，研究人员还计划探索该技术是否可以用于治疗更多的眼部疾病，包括角膜营养不良和感染或创伤造成的疤痕，以及植入物是否可以适应不同个体获得更大的疗效。这些需要进一步的研究来佐证。