三维放射学对化疗后儿童横纹肌肉瘤患者生存预测研究

彭耀宗, 彭宇明, 尹一伟

(湖南省儿童医院, 1. 放射科, 2. 普外一科, 湖南 长沙, 410007)

软组织肉瘤约占儿童恶性肿瘤的7%, 其中最常见的是横纹肌肉瘤(RMS)。亚洲部分地区RMS的发病率低于欧美[1-3]。RMS是一种侵袭性肿瘤，大部分RMS发生于头颈部[4]。随着诊疗水平的提高, RMS的治愈率从25%提高到70%左右，但大多数患者属于非手术治疗类型，需要接受新辅助化疗[5]。计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检测肿瘤大小变化能够评估早期化疗反应，已成为预测许多儿童癌症(尤文肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤)的重要因素[6-8]。3D-欧洲儿童软组织肉瘤研究组(3D-EpSSG)提出，根据治疗后肿瘤放射学的变化决定进一步的治疗方案[4]。然而，早期肿瘤反应对预后的影响以及肿瘤大小的测量方式目前尚存争议[9]。文献[10]报道, 1D-实体肿瘤反应评价标准(1D-RECIST)和2D-世界卫生组织(2D-WHO)适用于成人球形肿瘤的测量。然而，大多数RMS不对称生长形成非球形结构[11]。因此, EpSSG和美国儿童肿瘤协作组(COG)提出了一种新的基于测量肿瘤的3个最大直径的体积测量方法[12]。前期研究比较了RMS患者的EpSSG和1D-RECIST方法，发现这两者的可靠性和预测性能欠佳[5], 同时提出三维测量肿瘤大小对于预测小儿尤文肉瘤的预后有更强的性能[13-15]。本研究采用4种放射学方法(1D-RECIST、2D-WHO、3D-EpSSG和3D-Osirix)评估RMS对化疗的反应，以确定临床具有最强预测结果性能的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经湖南省儿童医院伦理委员会审批，患者家属签署知情同意书。回顾性分析2008年1月—2020年12月66例就诊的RMS患者的临床资料。患者平均年龄(7.82±5.14)岁，从诊断到评估肿瘤化疗反应的时间为1.80～6.00个月，中位时间为2.45个月。纳入标准: 病理学检查证实为RMS者; 无远处转移者; 化疗前后影像学资料完整者。排除标准: 化疗前接受手术切除或放射治疗者; 存在化疗禁忌证者。患者一般资料见表1。

1.2 化疗方案

基础化疗方案: 异环磷酰胺(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20083648) 3 g/m2, 第1天和第2天静脉滴注3 h; 长春新碱(江苏省勤奋药业有限公司，国药准字H32024288)1.5 mg/m2, 治疗的前7周每周1次，随后每个疗程第1天行化疗; 化疗第1天给予放线菌素(瀚晖制药有限公司，国药准字H20023504) 1.5 mg/m2。

表1 患者一般资料比较

1.3 肿瘤大小的测量

所有患者化疗前后接受CT或MR扫描以测量肿瘤大小。CT扫描使用Somatom Definition Flash 128, MR扫描使用1.5T Achieva。采用4种方法测量肿瘤的大小，见图1。1D-RECIST: 依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南在任意平面(轴向、冠状面或矢状面)测量最长肿瘤直径，化疗后在相同平面上测量最大直径。2D-WHO: 肿瘤的横截面积是轴向平面上肿瘤最长总直径和最长垂直直径乘积。3D-EpSSG: 根据EpSSG RMS指南评估肿瘤的3个最大直径。在肿瘤表面积最大切面上，在轴面上测量2个最大垂直直径(a和b), 在矢状面或冠状面上测量颅尾径(c)。肿瘤体积的计算公式为a×b×c×π/6。采用3D-Osirix软件辅助测量体积。

1.4 肿瘤反应评估

肿瘤对化疗的反应计算方式为直径(1D-RECIST)、表面积(2D-WHO)或体积(3D-EpSSG和3D-Osirix)相对于化疗前肿瘤大小的增加或减少百分比。(化疗后的数据-化疗前的数据)/化疗前的数据×100%。化疗完成后，评估肿瘤对化疗药的反应，并根据1D-RECIST、2D-WHO和3D-EpSSG下肿瘤体积的变化对治疗反应阈值进行分类: 完全反应(CR)定义为体积完全减小; 部分反应(PR)在1D-RECIST中定义为体积减少30%～<100%, 在2D-WHO中定义为体积减少50%～100%, 在3D-EpSSG和3D-Osirix中定义为体积减少66%～90%; 病情进展(PD)在1D-RECIST中定义为体积增加超过20%, 在2D-WHO中定义为体积增加超过25%，在3D-EpSSG和3D-Osirix中定义为体积增加超过40%; 病情稳定(SD)在3种方式中均定义为非 PR和 PD[16-17]。

A: 1D-RECIST; B: 2D-WHO; C: 3D-EpSSG; D: 3D-Osirix。图1 4种测量肿瘤大小的方法

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 肿瘤反应评估结果

所有方法中，肿瘤大小缩小百分比在患者中的分布都是高度偏斜的，并且偏斜程度随着尺寸的增大而增大。1D-RECIST化疗后，肿瘤大小的中位缩小率为32.52%, 2D-WHO为59.40%, 3D-EpSSG为70.71%, 3D-Osirix为74.32%, 见图2。

图2 4种方法患者肿瘤大小百分比变化的盒形图

35例患者(53.03%)被归类为1D-RECIST的应答者，39例患者(59.09%)被归类为2D-WHO应答者，56例患者(84.85%)被归类为3D-EpSSG的应答者，55例患者(83.33%)被归类为3D-Osirix的应答者，见图3。

图3 4种方法评估的4类化疗反应

2.2 放射学反应和生存期比较

化疗反应者的5年无事件生存期(5y-EFS)长于非反应者[1D-RECIST为82.62%(P=0.018), 2D-WHO为82.15%(P=0.007), 3D-EpSSG为82.27%(P<0.001), 3D-Osirix为79.93%(P<0.001)]。无反应患者中, 3D-EpSSG和3D-Osirix预测的5y-EFS短于1D-RECIST和2D-WHO, 相应的95%置信区间(95%CI)无明显重叠，见图4。4种方法对有反应者和无反应者总生存期(OS)的预测见图5。

单变量Cox回归分析表明，化疗反应是5y-EFS的一个重要预后因素，且4种方法5y-EFS 比较，差异无统计学意义(P>0.05): 危险比(HR)和95%CI大部分重叠，相应的Uno值具有可比性，见表2。此外，肿瘤反应也是除2D-WHO外其他方法的OS的预后因素。

4种方法比较发现，肿瘤体积缩小百分比是预测5y-EFS的重要因素，但不是OS的预测因素，见表3。

A: 1D-RECIST评估; B: 2D-WHO评估; C: 3D-EpSSG评估; D: 3D Osirix评估。图4 4种方法对有反应者和无反应者5y-EFS的预测

A: 1D-RECIST评估; B: 2D-WHO评估; C: 3D-EpSSG评估; D: 3D Osirix评估。图5 4种方法对有反应者和无反应者OS的预测

表2 2种反应类型的单变量Cox回归模型分析

表3 肿瘤缩小百分比的单变量Cox回归模型分析

多变量分析中，所有方法调整后的HRs高于未经调整的值。在5y-EFS方面, 3D-EpSSG和3D-Osirix的调整后HR值高于1D-RECIST或2D-WHO, 相应的95%CI无明显重叠。对于OS, 2D-WHO调整后的HR差异无统计学意义(P=0.085)。肿瘤大小与部位、组织学与诊断年龄、组织学与肿瘤反应均显著相关(P=0.004), 2D-WHO评价肿瘤的组织学与肿瘤反应之间有显著相关性(P=0.043), 但其他预后因素之间无显著相关性(P>0.05)。见表4。

表4 2种反应类型患者的多变量Cox回归模型分析

3 讨 论

本研究发现，无论采用何种放射学方法评估肿瘤大小，肿瘤对化疗的反应与EFS显著相关，且3D-EpSSG和3D-Osirix 在预测5y-EFS方面优于1D-RECIST或2D-WHO, 证明早期反应是预测RMS患者生存的重要因素。DANTONELLO T M等[18]研究中，当采用肿瘤体积缩小来评估反应时，对化疗反应者的预后明显优于无反应者。CHUNG M H等[19]研究发现，采用1D-RECIST或3D-EpSSG评估反应结果显示，化疗不良反应与不良预后相关。国际儿科肿瘤学会恶性间质瘤组和COG最近研究[20]发现, 2D-WHO测量的早期放射学反应不具备预后价值。这些研究结果存在争议的原因可能是，既往研究中放射学反应是由每个机构的放射科医生测量的，没有统一标准，造成了偏倚[21]。本研究结果也与其他儿童肿瘤的研究结果一致，对化疗的反应可以预测尤文肉瘤、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤和神经母细胞瘤的结局[22]。三维测量在预测成人胃肠道间质瘤、肺癌和小儿尤文肉瘤的临床结局方面比1D-RECIST或2D-WHO更敏感。

本研究中，采用3D-EpSSG和3D-Osirix评估的无反应者5y-EFS比1D-RECIST或2D-WHO短, 5y-EFS相关的调整HR较高，这表明测量更多的维度可以更好地对反应进行分类，实现与临床结果更强的关联。与1D-RECIST和2D-WHO相比, 3D-EpSSG和3D-Osirix将更多的患者归类为反应者，这是由于肿瘤体积的减小幅度要大于直径和横截面积减小的幅度[23]。本研究结果证实, 1D-RECIST和2D-WHO倾向于低估治疗反应。RMS 2005 EpSSG方案要求早期化疗中有反应才能继续一线化疗，而反应较差的患者则改用不同的二线方案[4]。放射学反应的评估在早期识别无反应者时必须高度敏感才能避免继续无效治疗，并采用更积极的治疗方法以改善预后。

计算机测量肿瘤体积可提供更准确的肿瘤大小评估，并被认为是评估尤文肉瘤反应的重要方法。在成人胶质瘤中，软件辅助的体积计算较一维RECIST或二维WHO更准确[13]。然而本研究发现, 3D-EpSSG和3D-Osirix的可信度与生存期无显著相关性。因此，不建议在临床实践中采用软件辅助体积评估，因为其耗时更长。化疗反应是影响RMS患者预后的重要因素，与一维和二维评估相比，三维评估方法预测效果更好，但3D-EpSSG和3D-Osirix预测效果相当，所以建议在临床实践中使用耗时较短的3D-EpSSG以优化化疗方案，改善预后。