外周血NLR联合PLR对动脉粥样硬化性脑梗死诊断及预测斑块稳定性的价值研究

袁 丹，郭晓敏，刘 波（陕西省人民医院.神经内二科；.超声科，西安 710068）

动脉粥样硬化性脑梗死（atherosclerotic cerebral infarction，ACI）是神经科最常见的缺血性脑血管疾病之一，具有高发病率、高致残率、高死亡率等特点[1]。动脉粥样硬化病变（atherosclerosis，AS）是ACI 的重要原因，约30%的ACI 患者是由于不稳定的颈动脉斑块破裂继发血栓引起[2]。炎症在动脉粥样硬化的发生、发展和随后的斑块破裂的各个阶段都起着作用[3]。研究表明中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一种简单、易得的复合炎症标志物，与心脑血管的发生及严重程度密切相关[4-5]。可能作为临床判断动脉粥样硬化斑块发生和发展的生物标志物[6]。血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）作为动脉粥样硬化炎症的新型标志物，既可反映凝血功能的亢进，也可反映炎症反应的增强，已被确定为心血管疾病的预测因素[7]。本研究尝试探究联合NLR 与PLR 在诊断ACI 与预测斑块稳定性的价值，旨在为临床提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取陕西省人民医院2020年1月～2021年1月ACI 患者共54 例，男性37 例，女性17 例，年龄36～79 岁，平均年龄62.69±9.62 岁。选取同期健康体检者65 例作为对照组，男性38 例，女性27 例，年龄31～83 岁，平均年龄65.71±10.75岁。两组研究对象之间性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018 版》的ACI 诊断标准[8]；②首次发病；③发病至入院时间＜3 天；排除标准：①脑出血患者；②近半年内有严重感染、严重外伤、手术、使用免疫制剂或糖皮质激素病史；③精神疾病患者；④严重心肺肝肾功能障碍者；⑤既往血液病、肿瘤病史；⑥近60 天内服用降脂药物；⑦不能配合完成研究者。所有入组研究对象均签署知情同意书并且经过医院伦理委员会审批。

1.2 仪器与试剂 Supersonic Imagine Aixplore 彩色多普勒超声仪（法国）；SYSMEX XN-2000 分析仪及配套试剂（日本）；Beckman Coulter AU5800 全自动生化分析仪及配套试剂（美国），所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 方法 血细胞测定：所有研究对象均于早晨空腹采集肘静脉血3ml 于抗凝管中，采用SYSMEX XN-2000 全自动血液分析仪检测中性粒细胞数（NEU）、淋巴细胞数（LYM）和血小板计数（PLT），计算NLR（NLR=中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值），PLR（PLR=血小板绝对值/淋巴细胞绝对值）；血脂测定：所有研究对象均于早晨空腹采集肘静脉血3ml，采用Beckman Coulter AU5800 全自动生化分析仪检测血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL），操作严格按照操作流程进行。对每例入组患者行颈动脉超声检查，记录斑块的位置、大小及回声、斑块表面以及彩色多普勒血流信息。稳定斑块：斑块内部回声为强回声，伴或不伴有声影。易损斑块：内部回声为弱回声，或等回声，或内部回声不均匀。

1.4 统计学分析 采用SPSS22.0 软件分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；采用受试者工作（ROC）曲线分析诊断价值；通过多因素Logistic 回归分析NLR，PLR 与斑块稳定性的关系，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 脑梗死组与对照组患者检验指标对比 见表1。用独立样本t检验分析两组患者TC，TG，LDL-C水平，差异均无统计学意义(均P＞0.05)，脑梗死组HDL-C水平低于对照组(P＜0.05)，脑梗死组NLR，PLR水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。

表1 两组一般临床资料比较(±s)

表1 两组一般临床资料比较(±s)

项目脑梗死组（n=54）对照组（n=65）t 值P 值TC（mmol/L ）4.06±0.923.99±1.220.3690.713 TG（mmol/L ）1.39±0.501.40±1.10-0.0330.974 HDL（mmol/L ）0.97±0.191.16±0.32-3.8930.000 LDL-C（mmol/L）2.38±0.752.22±0.911.0280.306 NLR3.16±0.172.23±0.124.7230.000 PLR133.45±5.02111.04±7.562.1500.034

2.2 NLR，PLR 单独及联合诊断价值 见图1。绘制NLR，PLR 以及二者联合诊断ACI 的ROC 曲线，发现NLR，PLR 联合诊断的AUC 0.779（95%CI 为0.677～0.881），最佳诊断敏感度为50.0%，特异度为96.2%，优于NLR，PLR 单独的诊断价值。NLR 诊断ACI 的AUC 为0.764（95%CI 为0.658～0.871），当血清NLR＞3.236 时，其诊断敏感度为59.4%，特异度为88.5% ；PLR 诊断ACI 的AUC 为0.762（95%CI 为0.661～0.863），当PLR＞103.615 时，其诊断敏感度为90.6%，特异度为63.5%。

图1 NLR，PLR 单独、联合诊断ACI 的ROC 曲线

2.3 不同稳定性斑块患者TC，TG，HDL，LDL-C，外周血NLR 及PLR水平比较 见表2。三组患者TC，TG，HDL 和LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；不同稳定性斑块患者外周血NLR，PLR水平相比，易损斑块患者NLR，PLR水平＞稳定斑块患者＞无斑块患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 不同稳定性斑块患者NLR，PLR水平比较(x ± s)

2.4 影响斑块稳定性的多元Logistic 回归分析 见表3。经Logistic 回归分析，NLR 是易损性斑块的独立危险因素（P＜0.05），PLR 不是易损性斑块的独立危险因素。

表3 不同颈动脉粥斑块性质影响因素的多元Logistic 回归分析

3 讨论

动脉粥样硬化（AS）是缺血性脑血管疾病发生、发展的重要病理生理机制，是一种慢性炎症过程，由修饰的脂蛋白、炎症细胞与内皮细胞相互作用引起，多种炎性细胞参与了AS 的发生和发展[9]。外周血NLR，PLR 作为系统性炎症新的生物标志物，因其简单、易得、廉价等优势，在进一步明确与动脉粥样硬化的严重程度及对ACI 的诊断价值尤为重要。

中性粒细胞通过与内皮细胞相互作用产生炎性介质，如髓过氧化物酶（MPO）、基质金属蛋白酶（MMPs）等，促进了脂质沉积，并可攻击内皮下基底膜，导致纤维帽变薄，进而发生斑块破裂、血栓形成[10]。在缺血性卒中发生时，中性粒细胞释放的神经毒性物质导致侧支组织破坏，血脑屏障破坏[11]。在AS 的形成过程中，内皮的损伤启动了动脉粥样硬化过程，同时刺激血小板活化、聚集，并诱导激活炎症反应。应激诱导的淋巴细胞的重新分布以及凋亡均可引起淋巴细胞减少，进而促进斑块的形成[12]。以上机制表明中性粒细胞、淋巴细胞、血小板在动脉粥样硬化斑块的发生、发展起到重要作用。研究发现大约20%的缺血性卒中起源于颈动脉斑块[13]，易损斑块更与缺血性卒中的发生及复发密切相关，易损斑块表现为：①斑块破裂或溃疡型斑块；②存在脂质核心或斑块内出血；③超微血管成像技术提示斑块内存在新生血管[14]。研究表明[15]，在颈动脉高度狭窄的患者中，缺血性卒中的发生与斑块特征是密切相关的，如溃疡性斑块、斑块内出血（IPH）和纤维帽破裂（FCR），这些斑块特征有助于对斑块风险和梗死严重程度的分层，并且无论管腔狭窄程度如何，易损斑块的破裂都会触发血栓栓塞以及随后缺血性事件的发生。

本研究讨论了外周血NLR，PLR 与ACI 及颈部血管斑块易损性的关系，结果发现ACI 患者外周血NLR，PLR 呈高水平状态，提示NLR，PLR 升高参与ACI 的发生发展，在ROC 回归分析中得出联合应用NLR，PLR 有助于ACI 的早期诊断。既往研究表明[12,16]，NLR，PLR 作为全身炎症标志物，在预测心肌梗死和冠心病(CAD)高风险具有较高的价值。陈绍辉等[17]发现外周血NLR，PLR 的升高与急性脑梗死具有相关性，与我们研究结果一致，这将有利于对脑梗死的早期诊断和监测，指导临床开展早期治疗。本研究发现易损斑块组的NLR，PLR水平高于稳定斑块组，提示外周血NLR，PLR水平的升高可能是评估斑块易损性质的一个重要标志，并且发现外周血NLR水平的升高是颈动脉易损性斑块的危险因素。有关炎性细胞与颈动脉粥样硬化之间的关联，既往有很多研究证明。在对颈内动脉狭窄的人群进行研究发现，外周血NLR 与PLR水平的升高与症状性颈内动脉狭窄显著相关，并可作为颈动脉内膜切除术患者术后预后的预测因子[13]。YÜKSEL 等[18]通过对颈动脉狭窄患者的NLR水平进行研究，提出NLR 的升高可作为评价非钙化颈动脉斑块破裂风险的指标，NLR水平的增高促进动脉粥样硬化的发生、发展，并进一步影响着斑块的产生，提示外周血NLR水平的升高对易损斑块的预测价值具有重要意义。另有研究发现[19]外周血PLR水平的升高与心脑血管不良事件的发生明显相关。急性缺血性卒中患者较高的PLR 值反映了斑块脱落的高风险以及斑块的不稳定性[20]。

综上所述，NLR，PLR 与动脉粥样硬化斑块的形成及易损性密切相关，同时联合测定两者的水平，对ACI 的诊断价值更高，这对临床的早期识别及治疗具有重要意义，但本研究属于横断面、单中心研究，未对患者进行后续随访，NLR，PLR水平与ACI 的预后及复发的关系尚未明确，需要更多的临床实验来进一步探究。