体育锻炼改善老年女性阿尔兹海默症的自噬作用研究

黄梦蝶 韦睿 吴懿君 魏玟 汤兴辉

中图分类号：G806   文献标识：A     文章编号：1009-9328（2022）01-147-03

摘  要  随着社会老龄化的日益加剧，老年人的数量越来越多，所占人口比例也越来越高。阿尔兹海默症已经成为了危害老年人身体健康最主要的一种疾病。“女性”性别作为阿尔兹海默症的高危因素之一，老年女性患病率更高引起越来越多的人的关注。目前，对阿尔兹海默症的治疗仍以药物治疗为主，但存在易复发，难根治等问题。体育运动作为一类经济、绿色、无副作用且易被接受的治疗方案，越来越多的人开始推广运动的干预治疗。本研究拟对阿尔兹海默症的定义、病因以及体育运动如何有效改善阿尔兹海默症进行探讨。

关键词  运动  改善  老年女性  阿尔兹海默症

一、自噬与阿尔兹海默症及运动改善

（一）自噬与阿尔兹海默症

AD是一种起病隐匿、病程呈进行性发展的神经退行性疾病。根据目前的研究结果显示，AD主要有两个病理学特征：一个是由淀粉样β（Amyloid，Aβ）聚集而形成神经元细胞外淀粉样斑块沉积;另一个是由高度磷酸化的微管相关蛋白Tau（tubulin-associated unit）缠结所导致的神经兀内神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）。AD患者脑中，每分子Tau蛋白含5～9个磷酸基，而Tau蛋白异常过度磷酸化，使细胞丧失正常功能，同时AD患者正常Tau蛋白与微管蛋白的结合力是异常Tau蛋白的10倍，这就导致Tau蛋白失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用。自噬途径与神经元生理和病理条件下的Tau蛋白磷酸化有关，一方面，Tau蛋白过度磷酸化导致自噬功能障碍，自噬功能缺陷也会导致AD患者脑区Tau聚集且不能降解，另一方面，自噬激活抑制Tau聚集并消除其细胞毒性。由此可知，自噬与病理性Tau清除之间存在密切联系。p62的UBA结构能够结合多聚泛素化的Tau蛋白，从而促进Tau蛋白的清除，在小鼠中，缺失p62会引起神经病理损害、高度磷酸化的Tau蛋白的聚集、突触缺陷化及Tau淀粉样结构的形成，与在AD病人中所发挥的神经保护作用相一致的是，p62能够通过自噬过程来调节AP的水平：在APP/PS1的AD小鼠模型中，高表达p62能够回补小鼠的认知缺陷，同时也能够降低APW及斑块的聚集量，从而表明自噬可能与AD的发病过程有关。Aβ由第21号染色体编码，39～43个氨基酸组成，是淀粉样蛋白前体（β-amyloid precursor protein， APP）经蛋白水解酶作用后形成的分解产物。Aβ和自噬之间存在复杂的相互作用。有研究表明，在AD患者脑中，由于营养神经因子缺乏导致神经突发生膨胀、变性甚至坏死，自噬泡中发现异常聚集Aβ。至此也表明自噬可能与AD的发病过程有关。通过AMP活化的蛋白激酶催化亚单位α1（protei0nkinaseAMP-activatedcatalyticsubunitalpha1， PRKAA1）通路从而使Aβ降解，从而进一步促进自噬的发生。

线粒体在自噬起始中起着至关重要的作用，线粒体自噬可能通过清除受损线粒体和运走具有细胞毒性的Aβ，在改善或抵制AD的发生和发展中发挥保护作用。AD中受损的神经元经历线粒体功能障礙和早期发生的生物能量缺陷，以促进Aβ和Tau病理表达。而新发现表明，去除受损线粒体（线粒体自噬）自噬-溶酶体通路也在AD中受损，导致功能失调的线粒体积聚增多，通过氧化损伤和细胞能量缺乏导致线粒体自噬受损增加从而引发Aβ和Tau异常积聚，从而导致突触功能丧失和认知功能障碍的发生，反过来，这些会削弱线粒体自噬。PTEN诱导的假定激酶1（PTENinducedputativekinase1，PINK1）过表达通过激活自噬受体（OPTN和NDP52）增强自噬信号，从而促进受损线粒体的清除，以此降低Aβ水平。由此可见，p62可以促进Tau蛋白的清除、线粒体自噬能抑制Aβ的异常聚集，从而说明自噬可能与AD的发病过程有关。

（二）运动改善阿尔兹海默症的自噬机制

Aβ沉积和过度磷酸化的tau蛋白的积聚是AD发生的两个主要病理特征。而大量研究证明，Aβ是阿尔兹海默症的重要病理性特征蛋白同时Aβ也被作为治疗AD的重要靶点。从小鼠跑台运动实验中发现跑台运动可减少AD小鼠脑内Aβ水平，缓解AD的认知功能障碍。但是，现有实验数据并不能完全揭示运动减少Aβ沉积的分子机制。鉴于运动对神经细胞自噬的调控作用，以及神经细胞自噬在Aβ清除中扮演的角色，推测运动减少Aβ水平可能与神经细胞自噬的积极调控有关。细胞自噬启动阶段，Beclin1是在自噬前期，被认为可以调控自噬的基因。有研究发现，小鼠进行自由转轮、游泳和跑台运动8周后，3种运动方式均能提高Beclin1的表达。根据以上实验，可知运动通过升高Beclin1表达，诱导细胞自噬启动。细胞自噬形成阶段，小鼠4周跑步训练可增加基底自噬流量，同时，也上调LC3‐Ⅱ的表达水平且LC3‐Ⅰ变化幅度较小，从而使LC3‐Ⅱ/LC3‐Ⅰ比值升高。另外，P62蛋白作为一种阿尔兹海默症标志物，其有一个特殊的区域命名为Lc3识别序列，p62也作为一种自噬特异性底物，被自噬一溶酶体通路降解，其降解是通过与LC3相互作用实现的，运动后FUNDCl增加的同时，线粒体自噬标志蛋白LC3-II/LC3-I表达增加，p62减少。因此，运动可通过增加LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值且降低P62的表达，以此加快自噬体的形成。这些实验说明，运动可能通过激活神经细胞自噬和加速自噬体形成，加快神经细胞自噬，更好清除Aβ沉积，以此达到防治AD作用。

Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是AD发病的另一个重要病理特征。长期运动促进Tau蛋白调节激酶的含量和活性，进而抑制Tau转基因小鼠过度磷酸化的Tau蛋白水平。因此在运动作用下，Tau蛋白磷酸化水平又是防治AD的另一个靶点，与Aβ相似。在运动作用下，通过诱导自噬也可以减轻导致自噬溶酶体系统障碍的Tau蛋白寡聚体和不溶性聚集体的形成。Tau蛋白的自噬降解受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信号的调控，在AD动物模型中，异常激活的mTOR信号与异常聚集的过度磷酸化Tau蛋白密切相关。另外，mTOR激活所致的自噬功能抑制可直接诱导Tau蛋白过度磷酸化和聚集，从而说明了抑制mTOR激活可以缓解Tau病理。长期运动可以调节mTOR信号，这为解释运动诱导的Tau蛋白自噬调节机制提供可能。12周小鼠跑台运动实验发现运动改善了NSE/htau23转基因小鼠的认知功能，其机制可能为运动抑制mTOR激活，通过调控神经细胞自噬来降低Tau过度磷酸化。另一方面，Tau蛋白过度磷酸化也会诱导自噬功能紊乱。因此，运动可以通过抑制mTOR激活来调控细胞自噬，然后减少Tau蛋白过度磷酸化和聚集来达到防治AD作用。

运动训练可初步启动脑细胞自噬，而当MPTP（注射于小鼠药剂，其作用相当于阿尔兹海默症）损害发生时，这一过程可及时调控线粒体分裂，促进自噬水平上调，加速其清除功能，因此在运动防治AD病中发挥神经保护作用。高强度间歇运动训练可能通过上调脑源性神经生长因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF），进而活化AMPK-PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，由此说明运动改善线粒体功能，从而对改善AD起积极作用。

二、老年女性群体阿尔兹海默症现状

（一）阿尔兹海默症的简述

阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，简称AD）是德国神经病学家阿罗瓦斯·阿尔海默于1906年发现故而得名。阿尔兹海默症是一种渐进性神经退行性疾病，主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。精神症状即心理症状，患病的人会出现严重的抑郁、事物忘记后产生严重的焦虑不安情况、缺乏安全感、产生幻觉、妄想和失眠等等症状;行为障碍包括踱步、攻击行为、无目的徘徊、坐立不安、行为举止不得体、尖叫等症状。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期：（1）认知功能下降（1～3年）;（2）精神症状和行为障碍（2～10年）;（3）日常生活能力的逐渐下降（8～12年）。阿尔兹海默症的病理特征包括大脑结构和功能的变化。根据目前的研究成果显示，AD主要有两个病理学特征：第一，由淀粉样p（Amyloid，AP）聚集而形成神经元细胞外淀粉样斑块（Amyloid plauques）沉积;第二，由高度磷酸化的微管相关蛋白Tau（tubulin-associatedunit）缠结所导致的神经兀内神经纤维缠结（Neuro fibrillary angles，NFTs）。

（二）老年女性阿尔兹海默症的现状分析

据中国阿尔兹海默病协会（Alzheimer’s Disease Chinese）2011年公布调查结果显示，全球约3650万人患有AD，每七秒就有一个人患上此病，患病者平均生存期只有5.9年，此病是威胁老人健康的“四大杀手”之一。到2030年患AD人数将翻一番，增至6600万，而到2050年将达到11500万。可想而知，全球患阿尔兹海默病的形式是十分严峻的。阿尔茨海默斯·里斯·瑟尔在随机对9593名患阿兹海默症的老年群体中，估计65岁及以上人群的总体患病率为4.4%。患病率随着年龄的增长而增加（65—74岁为0.97%，75—84岁为7.7%，≥85岁为22.5%），男性的发病率为3.3%，而女性则高达7.1%。由此可见，老年女性患AD的风险更高。在西班牙，2018年AD共造成14929人死亡，其中10475例发生在妇女身上，占女性总死亡率的5%。以上证据都表明了老年女性患阿尔兹海默症的高发生率及其危害，面对如此严峻的形式，寻找老年女性患阿尔兹海默症的原因及其手段已经成为燃眉之急。

三、老年女性患AD风险更高的原因分析

（一）AD的原因分析

AD的发病具有家族聚集性，一般患者有阳性家族史者，他一级亲属患病的危险性是常人的4.3倍。21号染色体的前体蛋白、14染色体的早老素1基因、14染色体的早老素2基因与早发型家族性AD有关，19号染色体的载脂蛋白基因与迟发型家族性AD有关，遗传因素AD的发病率也会随着年龄的增长而增加，AD与慢性炎症反应、钙与神经老化、饮用水中铝含量、雌激素和甲状腺激素等因素也密不可分。

研究发现，抽烟酗酒也会大大提高发病风险。受教育程度与患病风险呈正相关。受教育程度更低，患病风险更高。AD最明显的一大特征就是认知功能的缺陷，而人的认知功能随受教育程度的提高而增加。听力受损、高血压、肥胖、缺乏身体锻炼、社会孤立、抑郁和糖尿病、中年时头部受伤、晚年暴露于空气污染也是阿尔兹海默症发作的重要因素

（二）女性更容易患AD的原因分析

阿尔兹海默病患者中女性大约占三分之二，性别差异也越来越被重视。研究发现，女性携带一个特定载脂蛋白（APOEε4）等位基因即可导致脑内特定蛋白（tau蛋白）聚集增加，从而更容易患病。而男性携带两个特定等位基因时，脑内特定蛋白才会聚集增加。这也是女性患病率更高的原因之一。

有研究发现，女性在绝经之后，雌激素降低与患阿尔兹海默症有着密切的联系。雌激素是维持女性正常生理与心理所必需的内源性活性物质，它在中枢神经系统中不仅作用于脑内与生殖相关的神经，而且还作用于与认知功能相关的神经回路，影响学习和记忆。由此可知，雌激素对女性的神经有一定的保护作用。Georgakis和Bian的研究显示女性绝经后其AD患病率较同龄男性高1.5～3.1倍，这与女性绝经后雌激素水平急剧下降紧密相关，最终导致中枢神经系统功能损伤。

四、体育运动对老年女性阿尔兹海默症的影响

（一）对老年女性生理功能的影响

体育运动有利于老年女性减少肌肉乳酸堆积。体脂含量降低，心肌功能提高。提高呼吸效率。有研究发现，运动锻炼能促进老年人机体内IgG（免疫球蛋白G）和IgM（免疫球蛋白M）的合成，有助于提高机体免疫力。体育运动可以促进老年女性血液流动，提高血液循环的速度，进而提高肾上腺素，保持心情愉悦。

（二）对老年女性认知功能的影响

体育运动可以提高老年女性阿尔兹海默症患者的认知水平。AD患者在进行科学合理的体育运动时，其认知能力、意志情感以及人格都会得到发展。研究发现，体育运动可以有效改善老年女性的认知功能，是维持老龄脑健康的有效锻炼方式。不同的运动项目会对老年女性认知障碍有不同程度的减缓，也可以有效预防老年痴呆。

（三）对老年女性情绪情感的影响

体育运动可以改善老年女性阿尔兹海默症持续的情绪低落，体育运动不仅在促进神经系统的兴奋性上发挥重要作用，而且在不同的体育项目中也会有不同的情绪体验。例如，在体育舞蹈中，老年女性不仅能激发自己的兴趣，而且对身材保持发挥重要作用，从而提升老年女性的愉悅性。

五、总结与建议

老年女性阿尔兹海默症的患病率越来越高，且其患病因素也有很多。体育运动是一种改善和预防阿尔兹海默症的有效手段。在此过程中，家庭和有关机构也应该密切关注老年女性的行为变化，为她们提供更多的关注和关心。此外，也应该鼓励老年人合理进行体育锻炼，照顾好老人们的生活起居，培养她们积极的心态，缓解和改善阿尔兹海默症的发生和发展。

参考文献：

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