10 MeV 电子束辐照医疗保健产品剂量控制应用初探

赵延军 彭 伟 柳 玲 吕均涛 孙芳超 靖 坤 刘卫霞 付玉宸

（山东蓝孚高能物理技术股份有限公司 济南 250101）

根据全球市场研究公司Market and Market 2016 年12 月报告：“全球灭菌市场总额2016 年达到46.9 亿美元，有望在2021 年达到69.3 亿美元，年复合增长率约8.8%”。国际辐射联合会（International Irradiation Association，IIA）预计灭菌市场的份额分布为：射线约占40.5%，电子束（EB）约占4.5%，环氧乙烷（EO）约占50%，其他灭菌方式（如蒸汽和X 射线等）约占5%［1］。与广泛采用的环氧乙烷灭菌技术相比，辐射灭菌具有灭菌彻底、无污染、无残留、速度快、操作简便、节约能源等优势［2］。近年来，随着高能加速器辐照装置在技术上的突破，尤其是10 MeV高能大功率加速器的研制成功，凭借其凸显的性能优势，在食品辐照加工、药品、医疗器械的消毒灭菌领域越来越受到关注［3］。随着核技术产业的日益发展，辐射灭菌已经成为国际上医疗保健产品普遍采用的灭菌形式［4］。10 MeV 电子加速器在医疗保健产品灭菌中所担当的角色也愈加重要和突出，如图1所示。

图1 电子加速器辐照加工现场图Fig.1 Radiation processing site map of electron accelerator

大多数医疗保健产品构成材料主要包含高分子材料、金属、陶瓷/玻璃及其他材料［5］。对于选择辐射技术为灭菌方法的医疗保健产品，在保证灭菌水平满足要求的同时，还应密切关注产品材料对吸收剂量的敏感性，以保证产品经过辐射灭菌后依然能够保持原有力学、物理和化学特性，确保产品的安全性和有效性不受影响［6］。

本文基于YY/T 0884［6］、GB/T 16841［7］和ISO 11137［8-10］标准，首先分别选用高、中、低3 种密度的均匀材料，各层布放剂量片后进行单面辐照，根据各层的剂量值绘制深度-剂量分布曲线，通过曲线获得电子束实际射程（Rp）和半入射值深度（R50e）。其次根据材料单面辐照的剂量数据，模拟该3 种材料在不同厚度时（0～2Rp）双面辐照，用理论计算数据分析每种材料在不同厚度时的剂量不均匀度，并绘制材料厚度-剂量不均匀度曲线［11］。结合国标，对医疗保健产品的过程验证、辐照工艺设定和批量生产技术要求进行修订和指导。

1 设备与材料

10 MeV/20 kW 直线电子加速器（山东蓝孚高能物理技术股份有限公司）；722 N 可见光分光光度计（上海奥普勒仪器有限公司，已校准）；B3薄膜剂量计（美国GEX 公司，已校准）。PE 板（景县福兴源橡塑化工有限公司）；雪弗板（杭州久韬贸易有限公司）；高密度高压泡沫板（衡水广义工程橡胶有限公司），如图2所示。

图2 PE板(a)、雪弗板(b)和高密度高压泡沫板(c)实物图Fig.2 Physical map of PE board(a),chevrolet board(b)and high density high pressure foam board(c)

2 单面吸收剂量分布测试

2.1 测量方法

根据医疗保健产品生产中高分子材料的构成情况，我们选用高、中、低3种密度的均匀高分子材料，分别为0.95 g/cm3PE 板、0.44 g/cm3雪弗板和0.12 g/cm3高密度高压泡沫板。

当产品的平均原子序数相近时，电子束在产品中的穿透深度与产品的密度成反比。为了消除产品密度的影响，常用水当量厚度Z（g/cm2）来表示穿透深度［12］。根据GB/T 16841 要求：参考材料与薄膜剂量计交替构成一个叠层，每层薄片的标称厚度应不大于Rp/12，以保证有足够的数据点绘制深度-剂量分布曲线［7］。10 MeV电子束在水中的电子射程为5.18 cm［12］，根据公式（1）计算出PE板、雪弗板和高密度高压泡沫板的每层厚度分别不大于0.45 cm、0.98 cm和3.60 cm。

式中：d是线性厚度，cm；ρ是产品的平均密度，g/cm3。

实验选择PE板的单层规格为40.00 cm×30.00 cm×0.23 cm，共计44 层堆积厚度10.10 cm；雪弗板的单层规格为50.0 cm×40.0 cm×0.5 cm，共计40层堆积厚度20.0 cm；高密度高压泡沫板的单层规格为60 cm×50 cm×2 cm，共计30层堆积厚度60 cm。考虑到EB 扫描方向和产品行进方向的剂量不均匀度，每层参考材料中心位置放置两片薄膜剂量计。材料布放整齐后按照同样的传输速度通过电子输出窗进行单面辐照实验，辐照结束后利用分光光度计读取吸收剂量值，按照同样条件测试，共进行3次，计算各点的平均值，得到深度-剂量分布曲线。实验结果如表1 所示，绘制相应深度-剂量分布曲线，如图3所示。

图3 PE板(a)、雪弗板(b)和高密度高压泡沫板(c)的深度-剂量曲线Fig.3 Depth-dose curves of PE board(a),chevrolet board(b)and high density high pressure foam board(c)

表1 测试用材料厚度及吸收剂量结果Table 1 Thickness of test materials and the corresponding adsorbed dose results

2.2 结果分析

从表1和图3可知，电子加速器出束在辐照均匀材料中的深度吸收剂量受到受照材料密度的影响［13］，结合GB/T 16841［7］，进一步分析图3可知，电子束在3 种密度均匀的材料中的核心剂量参数值：入射值深度（Ropt）、半入射值深度（R50e）、实际射程（Rp）、剂量不均匀度（这里特指曲线中最大剂量与表面剂量的比值）、单面最佳穿透深度、双面最佳穿透深度，结果见表2所示。

表2 测试用材料辐照深度测量分析Table 2 Analysis of radiation depth measurement of above test materials

3 双面吸收剂量的理论计算

3.1 分析方法

根据表1 中深度-剂量分布曲线及数据，再分别换算3种材料在不同厚度双面辐照时的剂量不均匀度（最大剂量与最小剂量比值），每种材料厚度选择的原则是在材料表面至2Rp之间，每次增加层数的厚度不大于Rp/12，根据理论计算的材料厚度数据和剂量啮合数据绘制每种材料的厚度-剂量不均匀度曲线［6-7］。理论计算数据结果如表3 所示，厚度-剂量不均匀度分布曲线如图4所示。

图4 PE板(a)、雪弗板(b)和高密度高压泡沫板(c)的厚度-剂量不均匀度曲线Fig.4 Thickness-dose uniformity ratio curves of PE board(a),chevrolet board(b),and high density high pressure foam board(c)

表3 测试用材料理论计算双面吸收剂量不均匀度Table 3 Theoretical calculation of adsorbed dose uniformity ratios of three irradiated materials on both sides

3.2 数据结果分析

由表3 和图4 可知，3 种密度均匀材料进行模拟双面辐照时，材料理论计算厚度选择在电子束入射表面至2Rp深度之间，双面辐照时剂量不均匀度随材料厚度而变化，材料表面至单面辐照最大剂量对应的厚度位置处剂量不均匀度约为1.0～1.1，原因是该区域处于深度-剂量曲线中上升趋势中。随着材料厚度的增加，剂量不均匀度先逐步增大后减小，其变化约为1.1～2.6。当材料厚度超出2R50e，剂量不均匀度迅速增大，原因是存在局部剂量偏低，甚至没有剂量的风险。

4 结果与讨论

4.1 医疗保健产品最大可接受剂量的应用分析

产品在进行双面辐照时，局部吸收剂量会出现重复叠加的现象［12］。根据对3 种密度均匀材料的实验及分析结果，在保证产品被高能电子束有效穿透的前提下，产品内部吸收剂量叠加造成的最大剂量不均匀度可能会达到2.6倍以上。因此对产品的最大可接受剂量进行辐照设定时，剂量设定梯度应扩展至最低灭菌剂量的2.6倍及以上，辐照后进行产品的安全、质量和性能的各项相关实验，最终确定产品的最大可接受剂量［8］。

4.2 产品的最大包装吸收剂量分布控制应用分析

根据ISO 11137-2：2015 要求，医疗器械产品进行灭菌剂量验证后要进行最大包装的剂量分布实验，而产品的最大可接受剂量值是确认产品剂量分布实验和最大包装形式的关键因素［9］：（1）当产品的最大可接受剂量值小于最低灭菌剂量的1.1 倍，如心脏导丝支架、骨记忆体膜等，这种类型产品使用高能电子束辐射灭菌时，对于堆积厚度要求只能考虑选用深度-剂量曲线中上升部分，但是因电子加速器自身原因，输出的电子束流、剂量和能量有一定的波动，产品批量辐照实施前需确定系统扩展不确定度［10］，制定详细的辐照工艺及质量监控方案；（2）当产品的最大可接受剂量值大于最低灭菌剂量的2.6倍，如海绵、藻酸盐辅料等，这种产品基本可满足深度-剂量分布曲线，在剂量包装设计和剂量分布实验时，首先考虑产品的累加厚度不大于该类型材料的2R50e，即满足产品的最小吸收剂量不小于最低灭菌剂量，同时满足辐照最大加工效率；（3）当产品的最大可接受剂量值是最低灭菌剂量值的1.1～2.6 倍，如采血管、血液透析器等，主要采用优化包装形式（通过优化设计产品在包装箱内数量和摆放模式，降低产品各点吸收剂量的不均匀性，进而再考虑提高辐照加工效率）、改善辐照方式（通过降低产品的数量和层数，辐照工艺上采取单面和双面交替使用的形式，优先保证产品辐照质量情况下，暂不考虑辐照加工效率［14］）、产品生产过程预处理（由于产品结构原因无法通过前面两种方式处理，可以选择产品生产过程中增加纯化水或注射用水洗涤工序，降低微生物初始限度［15］，进而降低辐射灭菌最低吸收剂量）等处置方案。

5 结论与展望

以PE 板、雪弗板和高密度高压泡沫板共3 种密度不同的均匀材料，进行单面辐照剂量分布实验和理论计算双面辐照吸收剂量不均匀度，可知医疗保健产品在设定最大可接受剂量梯度实验时，最高设定剂量不应低于最低灭菌剂量的2.6倍；对产品进行辐照工艺设定时，根据产品最大可接受剂量与最低灭菌剂量的比值，结合产品规格形状和电子加速器的参数特性，可以通过选择电子束剂量深度曲线的区域，或者采取优化包装形式、改善辐照方式、产品生产过程预处理等方法控制产品的吸收剂量。

近几年，针对电子加速器辐射灭菌医疗保健产品方面已经开展了广泛的研究。左都文等［16］研究了电子束辐射灭菌医疗保健产品的性能确认流程，对PQ实施中的方案设计、方案实施以及数据处理提供参考；岳芳名等［17］将统计过程控制引入到医疗器械电子束辐照灭菌质量控制过程，为医疗器械辐照灭菌过程提供了科学的质量管理方法，进而保证医疗保健产品的灭菌过程控制更加稳定、可靠，增强了质量管理的预见性。截至2018年底，全国在运行的加速器总台数达600台，其中，可用于医疗保健产品辐射灭菌的10 MeV电子加速器约50 台，并且还在不断增加［16］。在未来工作中，合理设定辐照工艺，控制吸收剂量，让电子加速器对医疗保健产品辐射灭菌承担更加重要的角色。

作者贡献说明赵延军提出研究思路、设计研究方案，数据分析和论文起草；柳玲论文起草，对重要学术性内容进行修改；吕均涛、孙芳超、靖坤、刘卫霞、付玉宸负责进行实验，数据采集和绘制图表；彭伟对论文进行最后审阅及定稿。