雷贝拉唑致急性间质性肾炎1例

2022-03-04张新然徐德宇杭永付沈蕾沙文刚任天然苏州大学附属第一医院药学部江苏苏州215006天津市第一中心医院药学部天津00192苏州大学附属第一医院肾内科江苏苏州215006

中南药学 2022年10期

张新然，徐德宇，杭永付，沈蕾，沙文刚，任天然（1.苏州大学附属第一医院药学部，江苏苏州 215006；2.天津市第一中心医院药学部，天津 00192；.苏州大学附属第一医院肾内科，江苏苏州 215006）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）与H＋/K＋-ATP 酶结合，减少胃酸的分泌，在临床用于治疗胃食管反流病、酸相关性消化不良、胃十二指肠溃疡、根除幽门螺旋杆菌及预防非甾体抗炎药、皮质类固醇、抗凝剂或抗血小板治疗的患者发生应激性溃疡。PPIs 常见的不良反应包括头痛、腹痛、肠胃胀气、腹泻、便秘、恶心和皮疹等，PPIs 导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）并不多见，以急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）为主[1]，主要为奥美拉唑和兰索拉唑，雷贝拉唑较为罕见，本文报道1 例雷贝拉唑导致AIN 的病例，以期为临床安全使用雷贝拉唑提供参考。

1 病例资料

患者，男，27 岁，因“腹部疼痛13 d”于5月10日转入肾内科治疗。患者2021年4月27日进食螺蛳粉后出现腹部疼痛，当天伴有腹泻，偶伴有腹胀，无腰背部疼痛，无恶心呕吐，当地予口服硫糖铝混悬凝胶（1 g bid，昆明积大制药股份有限公司，批号不详）联合雷贝拉唑肠溶片[20 mg qd，卫材（中国）药业有限公司，批号：2003028]护胃治疗7 d 后自行停药，因仍有腹痛，5月4日于上级医院就诊，查白蛋白39.8 g·L－1，尿素8.7 mmol·L－1，肌酐210 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.3 mg·L－1；尿隐血＋，尿蛋白＋＋，白细胞酯酶＋，尿葡萄糖＋＋；血红蛋白130 g·L－1，血小板367×109·L－1，白细胞9.1×109·L－1，C 反应蛋白12 mg·L－1，葡萄糖4.87 mmol·L－1，糖化血红蛋白5.2%。未服用药物，2 d 后复查，尿素7.8 mmol·L－1↑，肌酐201 μmol·L－1↑，尿酸161 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.2 mg·L－1；肝胆胰脾超声：胆囊壁毛糙。肾输尿管膀胱前列腺超声无异常。二便正常，体重无明显变化。患者既往体健，自述2019年体检肾功能正常，具体不详，平素偶有胃痛，进食辛辣后有腹泻，未行胃镜检查。

患者查体一般情况好，体温36.5 ℃，心率80 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血压126/89 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院诊断为AKI，给予口服金水宝1.68 g tid、尿毒清5 g tid 保肾治疗。2021年5月11日复查肌酐230.6 μmol·L－1↑，尿素8.4 mmol·L－1↑，胱抑素C 1.92 mg·L－1，钾3.40 mmol·L－1，钙 2.57 mmol·L－1；尿常规：颗粒管型10.36 个·μL－1，尿糖＋＋＋，白细胞43.88 个·μL－1，透明管型1.73 个·μL－1，尿隐血＋＋，尿蛋白质＋＋，尿比重1.017，24 h 尿蛋白1.12 g/24 h；血红蛋白119 g·L－1↓；血沉53 mm·h－1；肾脏超声示双肾大小正常，回声无明显增强。5月15日肾活检病理结果示：AIN，免疫荧光染色阴性，肾间质极大量炎细胞浸润，单个核细胞为主，未见明显间质纤维化，偏振光阴性。遂加用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg ivgtt qd）及对症治疗。5月18日患者肌酐168 μmol·L－1↑，较前明显下降，钾3.48 mmol·L－1，较前回升，于5月19日好转出院。出院后继续服用泼尼松片40 mg qd，枸橼酸钾补钾，替普瑞酮护胃和碳酸钙D3补钙治疗，肾内科门诊随访。5月24日查肌酐145.5 μmol·L－1↑，6月7日泼尼松调整为30 mg qd，查肌酐123.5 μmol·L－1↑，6月21日泼尼松调整为25 mg qd，查肌酐118.9 μmol·L－1↑，7月5日泼尼松调整为20 mg qd，查肌酐107.9 μmol·L－1↑，钾3.71 mmol·L－1，尿隐血（－），尿蛋白＋。7月19日泼尼松调整为15 mg qd，查肌酐113 μmol·L－1↑，尿隐血（－），尿蛋白弱阳性。8月2日泼尼松调整为5 mg qd，9月27日查肌酐107.7 μmol·L－1↑，尿蛋白阴性。

2 讨论

2.1 国内外文献分析及作用机制

Ruffenach 等[2]在1992年首次报道了1 例74岁老年女性患者使用奥美拉唑致AIN 的案例，停药后肾功能恢复。张晓东等[3]报道了5 例奥美拉唑导致的AIN 的病例，随后其他PPIs 相继被报道[4]，几乎所有PPIs 都有可能导致AKI，常见的为奥美拉唑和兰索拉唑。据统计，AIN 占AKI 中的8%，其中70%～90%是由药物引起的，PPIs-AIN 是药物诱导性AIN 的第二大病因[1]。一项大型病例对照研究发现高龄（＞60 岁）是PPIs-AIN 的危险因素，且近期使用PPIs 与过去使用相比，AIN 的风险显著增加[5]。一项纳入19 522 例PPIs-AKI 患者的真实世界研究表明，中年患者发病率高于老年患者（53.04%vs33.94%）；女性比男性更易受到影响（55.42%vs44.58%）；发生AKI 的中位时间为服用PPIs 后446（16～2176）d；PPIs-AKI 的病死率一般为5.69%，住院率为8.94%[4]。另有研究报道PPIs-AIN 的发生时间在使用药物后的1 周～9 个月，通常为10～11 周，停药后再次接触致病药物发病较为迅速[6]。

PPIs-AIN 的发病机制并不明确，可能与PPIs介导的免疫炎性造成的肾毒性有关。研究认为PPIs-AIN 是由PPIs 产生的免疫复合物沉积在肾间质中，或以半抗原的形式结合在肾小管基底膜，诱导免疫反应的发生[7]。此外，肾间质中的炎性反应会激活巨噬细胞，继而释放蛋白溶解酶、活性氧等物质加重肾损害[8]。研究发现PPIs-AIN 相关炎症效应通路包括Th1 及Th17 通路[9]。奥美拉唑对外周血单核巨噬细胞功能有增强作用，并可能影响T 细胞功能[10]，但有报道显示，在奥美拉唑治疗期间，外周血CD4＋细胞不受影响，Th-1 通路受到抑制[11]。因此，需要进一步研究阐明PPIs 免疫介导的肾毒性机制。

2.2 不良反应相关性分析

根据药物不良反应关联性分析标准，本例患者服用硫糖铝和雷贝拉唑肠溶片7 d 后检查发现血肌酐升高，存在时间相关性。硫糖铝混悬凝胶的说明书及文献均没有引起AIN 的相关报道，因此相关性很小。美国食品药品监督管理局发布的雷贝拉唑严重的不良反应包括AIN，且有相关文献报道[12-14]。本例患者服用雷贝拉唑引起的AIN符合该药已知的不良反应类型。患者停药后明确诊断，给予糖皮质激素积极治疗，3 d 后血肌酐下降27%，症状减轻，未再使用雷贝拉唑。药物不良反应关联性评分为很可能，诺氏评分8 分，也为很可能。另患者因食用螺蛳粉后出现腹痛、腹泻，经查询螺蛳粉主要食材为米粉、螺蛳、腐竹及其他常见调料，文献未见螺蛳粉引起肾损伤的报道，故予以排除。综上，本例患者的AIN 考虑由雷贝拉唑引起。

药物是引起AKI 的主要原因，Chen 等[5]研究报道，雷贝拉唑导致AKI 的平均发生时间为9 d（3～25 d），病死率为15.35%，高于其他PPIs。本例患者为青年男性，无其他基础疾病，服用雷贝拉唑7 d 后发现肌酐升高、低钾、轻度贫血、血尿、蛋白尿、尿糖等特征。患者无容量减少，肾、输尿管、膀胱、前列腺超声无异常，遂排除肾前性、肾后性AKI，推断为肾性AKI，最终病理结果证实为AIN。

2.3 AIN 的治疗建议

考虑到PPIs-AIN 潜在的免疫机制，及时停用可疑药物，同时皮质类固醇给药被认为是治疗的选择，但缺乏大型随机对照研究[15]。一项多中心回顾性研究显示，在接受糖皮质激素治疗的患者中，超过一半的患者基本肾完全恢复，而其余患者仍处于肾衰竭状态，而几乎一半未接受糖皮质激素治疗的患者仍在进行透析，但早期治疗能延缓间质纤维化的进展[16]。该患者停用雷贝拉唑且予甲泼尼龙琥珀酸钠及对症治疗，治疗5 周后复查血肌酐下降到107.9 μmol·L－1，与最高值相比下降了53%，尿素氮、血钾恢复正常。