二甲双胍治疗呼吸系统疾病的研究进展

2022-03-04李淼吴桂甫梧州市工人医院广西梧州543000

中南药学 2022年10期

李淼，吴桂甫（梧州市工人医院，广西梧州 543000）

全球每年都会新增大量的慢性呼吸系统疾病患者，世界卫生组织（WHO）将慢性呼吸系统疾病与心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病与代谢性疾病共同列为全球四大慢性非传染性疾病。在我国，慢性呼吸系统疾病是我国居民主要死因之一，其病死率仅次于心脑血管疾病和癌症[1]。二甲双胍作为临床上治疗2 型糖尿病的一线药物，主要通过抑制体内线粒体呼吸链复合物Ⅰ，并活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），达到降低血糖的目的[2]。近年来，随着对二甲双胍研究的深入，其越来越多的降糖外作用被揭示，二甲双胍在肿瘤、心血管系统、神经精神系统、呼吸系统等疾病中的治疗作用也成为近年来的热门研究领域。本文就二甲双胍在呼吸系统疾病中的治疗作用及其研究进展进行综述，为呼吸系统疾病的诊治提供新的治疗方向。

1 二甲双胍对呼吸系统疾病的治疗作用

1.1 二甲双胍对肺肿瘤的治疗作用

研究显示二甲双胍具有间接（依赖胰岛素）和直接（不依赖胰岛素）抗肿瘤作用[3]。二甲双胍的间接抗肿瘤作用是通过增加胰岛素敏感性和降低循环胰岛素水平来减弱高胰岛素血症对肺癌生长的刺激作用[4]。相比之下，二甲双胍的直接作用是由AMPK 的激活引起的。AMPK 是一种高度保守的真核蛋白激酶，在细胞能量稳态方面起着至关重要的作用。AMPK 信号的失调是癌症尤其是肺癌最常见的机制，AMPK 失活可以激活机体上皮细胞-间充质转化（EMT）诱导肺癌转移[5]。二甲双胍通过破坏线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ间接激活AMPK，导致ATP 合成减少，细胞AMP/ATP 比率增加而抑制肿瘤细胞的生长和转移[6-7]。除AMPK 途径外，二甲双胍还能够通过独立的信号通路抑制雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）靶点，从而发挥抗肿瘤作用[8]。二甲双胍通过破坏ETC Ⅰ干扰细胞能量代谢，诱导AMPK 活化并间接抑制mTORC1 以抑制肿瘤细胞中的蛋白质合成和增殖，减少肺癌细胞的局部侵袭性和转移[9]。Chuang 等[10]在一项回顾性队列研究中发现，在无法手术的糖尿病合并非小细胞肺癌患者中使用二甲双胍可带来生存获益，表明二甲双胍具有潜在的抗肿瘤作用。Zhang 等[11]在体外细胞实验中发现二甲双胍与培美曲塞联合使用比单独使用二甲双胍或培美曲塞更能诱导肿瘤细胞凋亡，这些结果表明，二甲双胍和培美曲塞的组合通过诱导细胞凋亡或阻断细胞周期对非小细胞肺癌的治疗具有协同作用。

放射疗法是一种通过电离辐射的生物学效应破坏肿瘤的方法，但辐射对正常肺实质的损伤仍然是胸部相关放疗的剂量限制因素。Wink 等[12]发现，在同步放化疗期间使用二甲双胍可提高糖尿病和局部晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期。Hansel 等[13]使用放射诱导的肺损伤小鼠模型，发现二甲双胍能有效地限制放疗诱导的正常肺细胞衰老和衰老相关的分泌表型（SASP）表达水平，从而有效地限制了血管功能障碍，即与辐射后早期循环免疫和肿瘤细胞外渗增加相关的血管通透性增加（急性效应），实验结果表明二甲双胍对正常肺组织具有辐射防护作用，可能使放疗使用更高的辐射剂量，增加肿瘤控制的可能性和存活率。Wang 等[14]通过大鼠模型，发现二甲双胍可显著降低大鼠放疗期间Ⅰ型胶原蛋白水平和转化生长因子β（TGF-β）表达，并抑制磷酸化信号转导分子2（p-Smad2）和磷酸化信号转导分子3（p-Smad3）表达，减轻辐射诱导的肺纤维化，表明二甲双胍可作为肺癌治疗中的辐射防护剂。王晔等[15]探讨了二甲双胍对大鼠放射性肺纤维化的防治效果及机制，发现二甲双胍可显著减轻由于射线造成的影像学和组织学的纤维化表现以及肺密度，并以剂量依赖的方式抑制非小细胞肺癌A549 和H460 细胞的活性。

1.2 二甲双胍对慢性阻塞性肺疾病的治疗作用

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限和异常炎症反应为特征的常见慢性呼吸系统疾病[16]。Wang 等[17]通过一项巢式病例对照研究，发现二甲双胍的使用能明显降低COPD 急性加重的风险，降低患者全因死亡率。Tao 等[18]通过建立COPD 大鼠模型并予二甲双胍进行干预，发现二甲双胍能上调COPD 模型大鼠核因子E2 相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）和组蛋白脱乙酰基酶2（HDAC2）的表达，改善模型大鼠肺功能，减少其肺部病理损伤，降低炎症和氧化应激水平以及由香烟烟雾提取物诱导的糖皮质激素抵抗。

Saito 等[19]通过建立COPD 小鼠模型及体外细胞实验，发现暴露于香烟烟雾提取物的COPD 模型小鼠肺内核纤层蛋白B1（Lamin B1）及DEPTOR（含有mTOR 相互作用蛋白的DEP 结构域）蛋白水平降低，同时雷帕霉素激酶（mTOR）激活并伴随着线粒体质量和细胞衰老的增加，而二甲双胍可通过增加 DEPTOR 表达来防止香烟烟雾提取物诱导的人支气管上皮细胞（HBEC）衰老和线粒体积累，减缓COPD 发病过程中细胞衰老的进展。

1.3 二甲双胍对肺纤维化的治疗作用

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性和不可逆的间质性肺病，其特征是肺成纤维细胞的增殖和分化以及细胞外基质的积累，导致肺组织结构破坏、功能受损。该病预后极差，目前临床主要采用激素、免疫抑制剂或肺移植手术等方式治疗，但均存在一定的临床风险，并不能达到理想的治疗效果[20]，研究表明大多患者确诊后中位生存时间仅2～3年[21]。Cheng 等[22]通过二氧化硅诱导的肺纤维化小鼠模型，发现二甲双胍给药质量浓度为300 mg·kg－1时，可显著降低二氧化硅灌注小鼠早期和晚期纤维化阶段的肺部炎症和纤维化。此外，二甲双胍还可逆转二氧化硅诱导的细胞毒性、氧化应激和上皮细胞中的上皮间充质转化过程，抑制巨噬细胞（THP-1）的炎症反应，并减轻TGF-β1 通过 AMPK 依赖性途径刺激人胚肺成纤维细胞（MRC-5）中的成纤维细胞活化。

Wang 等[23]采用博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型及Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡实验发现二甲双胍可通过抑制转谷氨酰胺酶2 和TGF-β1通路减轻肺纤维化的进展。郝伟等[24]在体外细胞实验中发现二甲双胍（10、100 μmol·L－1）可显著抑制TGF-β1诱导的大鼠肺泡上皮Ⅱ型细胞的增殖及间质转分化而改善肺纤维化。Xiao 等[25]通过博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型，发现二甲双胍的抗纤维化作用与吡非尼酮无明显差异，可显著抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。Tang 等[26]通过体外细胞实验发现，二甲双胍以浓度依赖的方式显著降低线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性并上调p-AMPK/AMPK 的表达并通过调节 AMPK/mTOR通路来阻止6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）相关的有氧糖酵解增强MRC-5中的胶原蛋白合成。

1.4 二甲双胍对肺动脉高压（PAH）的治疗作用

PAH 是由多种因素引起的肺血管功能及结构性异常，导致肺血管阻力增加，引起肺动脉压力升高的临床综合征，严重者可导致右心衰竭甚至死亡。尚文丽等[27]通过给野百合碱（MCT）诱导的PAH 大鼠模型腹腔注射二甲双胍，发现二甲双胍可通过激活AMPK 调控Skp2/P27 信号通路，降低右心室收缩压及右心室肥大指数，减轻肺血管管壁增厚，降低S 期蛋白相关激酶2（Skp2）表达及AMPK 的磷酸化，增高P27 蛋白水平，抑制PAH 大鼠模型中肺动脉平滑肌细胞的增殖及肺血管重塑的发生。

Dean 等[28]通过予PAH 大鼠口服二甲双胍（100 mg·kg－1），发现二甲双胍治疗可降低PAH大鼠右心室收缩压、逆转右心室肥大和减少肺血管重构。此外，二甲双胍还可增加大鼠肺AMP激活的蛋白激酶信号传导，降低肺和循环中的芳香化酶（雌激素代谢酶）水平，抑制及逆转PAH 的发展。Rana 等[29]通过予持续性肺动脉高压（PPHN）新生羔羊注射二甲双胍处理，发现二甲双胍可增加PPHN 新生羔羊肺动脉内皮细胞（PAEC）中线粒体复合蛋白数量和血管密度，减缓及逆转PPHN 的进展。

1.5 二甲双胍对急性肺损伤（ALI）的治疗作用

ALI 是临床上重症患者常见的并发症，是导致临床死亡的重要原因之一。Zhang 等[30]通过给脂多糖（LPS）诱导的ALI 大鼠模型注射二甲双胍，发现二甲双胍可以减少炎性细胞因子和支气管肺泡灌洗液（BALF）蛋白表达的释放，改善模型大鼠肺干/湿比，并显著改善ALI 期间LPS 诱导的肺部破坏。此外，二甲双胍抑制LPS 诱导的中性粒细胞和巨噬细胞浸润，降低髓过氧化物酶（MPO）活性，并促进肺组织中AMPK-a1 的表达以减轻ALI 期间的毛细血管损伤。

Wu 等[31]采用百草枯暴露法建立大鼠ALI模型和急性Ⅱ型肺泡上皮细胞（RLE-6TN）损伤模型，并用二甲双胍进行干预，发现其可激活AMPK/核因子κB（NF-κB）途径，下调炎性介质如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），并上调超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）氧化指数，有效减轻百草枯中毒引起的ALI。王贵佐等[32]通过给ALI 大鼠模型腹腔注射二甲双胍（250 mg·kg－1），发现二甲双胍通过上调SOD1 的表达，可有效抑制LPS 诱发的肺泡过氧化损伤及肺组织炎性浸润，减轻ALI 期间的毛细血管损伤。

1.6 二甲双胍在哮喘中的治疗作用

哮喘是一种以气道高反应性和气道重塑为特征的慢性炎症性气道疾病。有队列研究显示糖尿病患者哮喘发病率显著高于非糖尿病患者，且胰岛素可促进气道平滑肌收缩并增强气道高反应性，进一步增加哮喘发生的风险[33]，而二甲双胍的使用能降低与哮喘相关就诊和住院的风险[34]。马文娴等[35]采用卵白蛋白（OVA）致敏并激发制备慢性哮喘小鼠模型并给予二甲双胍进行干预，发现二甲双胍可抑制哮喘小鼠气道壁炎症细胞浸润、杯状细胞增生、上皮下胶原沉积等病理改变，增加气道上皮下新生血管数目和面积。

Sun 等[36]通过体外细胞实验首次证实二甲双胍可通过抑制NF-κB 信号传导，抑制由LPS 诱导的TNF-α、IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的分泌，改善 LPS 诱导的支气管上皮细胞损伤而缓解哮喘症状。Guo 等[37]通过高脂饮食（HFD）和OVA 致敏，建立了肥胖哮喘小鼠模型并予二甲双胍干预，发现二甲双胍能显著增加肥胖哮喘小鼠调节性T 细胞（Treg）水平及Treg 相关转录因子Foxp3和STAT5 的百分比，降低炎症细胞因子IL-4 和TNF-α水平，减轻了肥胖哮喘小鼠的气道炎症。

1.7 二甲双胍对支气管肺发育不良（BPD）的治疗作用

BPD 是引起持续性呼吸窘迫的慢性肺部疾病，以X 线下实质性条纹变化和过度膨胀为其特征，其特点是早产儿肺泡和血管发育受阻。Xiang 等[38]通过高氧导致新生小鼠肺发育受损模型，发现皮下注射二甲双胍（100 mg·kg－1）可增强高氧暴露新生小鼠中CD31 及血管内皮细胞中 Ki-67 和Gli1 的表达，改善人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖，促进高氧致新生小鼠肺发育受损中肺血管发育。而接下来的小鼠实验进一步证实二甲双胍可通过调节机体巨噬细胞极化，以改善BPD 的肺血管发育[39]。

Chen 等[40]通过给BPD 的大鼠模型皮下注射100 mg·kg－1二甲双胍，发现实验大鼠病死率、肺泡间隔厚度、肺部炎症和纤维化均减少，证明二甲双胍可通过减少肺部炎症和纤维化以及影响血管形成来改善BPD。

1.8 二甲双胍对肺结核（TB）的治疗作用

有研究表明，糖尿病患者患TB 的风险比非糖尿病患者高出2～3 倍，且二甲双胍的使用能明显降低糖尿病患者TB 的患病率[41]。Degner等[42]通过一项回顾性队列研究发现，糖尿病会增加TB 治疗不良结果的风险，在TB 治疗期间，二甲双胍的使用与TB 患者病死率降低之间存在显著相关性，这表明二甲双胍在TB 治疗中存在辅助性的潜在作用。

在一项回顾性研究中发现二甲双胍能抑制分枝杆菌的细胞内生长，在空洞性肺结核合并糖尿病的患者中，二甲双胍治疗可提高患者痰培养转阴率及降低病死率[43]。李青等[44]通过一项横断面研究发现，二甲双胍对于抗结核治疗和结核病灶的愈合有辅助作用，有利于血糖的控制，促进结核空洞的闭合。杨万福等[45]发现二甲双胍能明显提高肺结核患者痰菌转阴率，减少肺空洞形成、耐药菌产生及肺结核复发。Rodriguez-Carlos等[46]通过体外细胞实验发现二甲双胍能上调β-防御素-2、β-防御素-3 和β-防御素-4 的水平，减少巨噬细胞和肺上皮细胞的非结核分枝杆菌负荷，通过调节先天性免疫分子水平促进机体对分枝杆菌的杀伤作用。