艾灸干预亚健康阳虚质随机对照试验的系统综述*

王东军 ，张颖 ，孙璇 ，关媛媛 ，田之魁 ，王泓午

（1.天津中医药大学健康科学与工程学院，天津 301617；2.河北省唐山市丰南区中医医院，唐山 063000）

亚健康状态主要表现为生理机能和适应能力下降，或出现一些疾病的前驱症状，处于病前状态[1]。研究表明中国亚健康状态人群占70%[2]，阳虚质为亚健康状态常见体质，在亚健康偏颇体质中占6.2%～23.1%[3]。王琦院士[4]提出阳虚质特征为面色白，畏寒肢凉，双目无神，毛发易脱落，大便稀薄，小便清长，肌肉松软，精神萎靡，眠差嗜睡，口唇色淡，体型白胖，自觉乏力疲劳，舌淡胖嫩，边有齿痕、苔润，脉象沉迟。阳虚质辨证多属肺气虚、脾阳虚、肾阳虚，易伴有痰饮、水肿、泄泻等，以上临床表现大多也与亚健康表现相符合。艾灸具有温经散寒、补益阳气、温养脏腑作用，可有效缓解亚健康患者阳虚质，纠正人体阳气偏衰的体质偏颇状态。艾灸可以有效缓解亚健康阳虚质人群的临床症状，防止由亚健康病前状态向疾病转化。艾灸干预亚健康阳虚质疗效好、不良反应少，但尚无研究对艾灸干预亚健康阳虚质进行系统评价与Meta分析。本研究采用循证医学方法，系统评价艾灸治疗亚健康阳虚质的有效性与安全性，以期为临床应用艾灸干预亚健康阳虚质提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 1）纳入文献为2011年1月1日—2019年12月31日，中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WANFANG DATA）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）4个中文数据库刊载的临床随机对照试验（RCT）研究。2）亚健康状态标准参照《亚健康中医临床指南》[5]，经系统检查排除重大疾病，当躯体症状、精神心理症状、社会适应能力任何1条下降持续发作3个月以上，可判定为亚健康状态。3）中医证候分型标准参照2009年版《中医体质分类与判定》[6]中医体质类型辨证分型标准。阳虚质量表转化分数≥40分判定为阳虚质。4）干预措施：试验组选用艾灸进行干预，对照组采用金匮肾气丸（或桂附地黄丸，下文均简称肾气丸）进行干预。5）临床疗效指标：总有效率、健康测量量表各维度评分、体质转化分数。6）组间年龄、性别、病程，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 文献排除标准 1）非RCT。2）综述、科普类文献。3）重复发表文献。4）对照组干预药物非肾气丸研究的文献。5）体质辨识非阳虚质或兼夹其他体质。

1.3 文献检索方法及策略 在CNKI、VIP、WANFANG DATA、SinoMed数据库以主题词“中医”“亚健康”“健康”“体质”进行检索，检索时间为2011年1月1日—2019年12月31日。检索式为：主题词“亚健康”and主题词“阳虚质”and主题词“临床”。

1.4 文献筛选与数据提取 2名研究者独立筛选文献，出现分歧时由第3名研究者进行判断。通过NoteExpress软件自带的剔重功能，结合人工筛选剔除重复文献。根据纳排标准剔除不合格文献，制定提取表完成数据提取。主要研究内容包括：1）发表年份及作者信息。2）患者一般资料。3）样本量。4）干预措施。5）结局指标：总有效率、健康测量量表各维度评分（总体健康评分、活力评分、身体机能评分、躯体疼痛评分）、阳虚质转化分数、阳虚证评分等。

1.5 风险偏倚评估 对纳入的RCT研究进行偏倚风险评估，根据Cochrane评价手册5.0[7]评估偏倚风险。评估内容包括：1）随机分配产生的方式。2）分配方案是否隐藏。3）是否采用盲法。4）报道结果数据是否完整。5）研究是否存在选择性报告的内容。6）其他偏倚来源。对以上报告的条目进行评估，“不清楚”代表偏倚风险不确定，“否”代表存在高偏倚风险，“是”代表存在低偏倚风险。

1.6 干预措施 对照组采用肾气丸治疗，试验组采用艾灸治疗，艾灸所作用的皮部、经络、穴位及艾灸方式、疗程不限。

1.7 结局指标 主要结局指标为总有效率、健康测量量表（SF-36）各维度评分，次要结局指标为阳虚质转化分数。

1.8 统计学方法 应用RevMan 5.3软件对纳入研究进行系统评价与Meta分析。以风险比（RR）和95%可信区间（CI）分析分类变量资料，以均数差（MD）和95%CI为效应分析连续变量资料。纳入数据的异质性分析采用卡方检验，若P＞0.1且I2＜50%，研究间不存在异质性，选用固定效应模型合并效应值；若P≤0.1或I2＞50%，表明研究间存在异质性，选用随机效应模型合并效应值，并通过逐一排除纳入的研究分析可能产生异质性的原因。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到文献192篇，其中CNKI 74篇、WANFANG DATA 85篇、VIP 6篇、SinoMed 27篇，查重排除93篇，根据纳入及排除标准，排除与研究主题不符的文献82篇，纳入11项研究[8-18]，共743例患者。具体流程见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.2 纳入研究的基本特征 通过阅读摘要与全文，本研究纳入的11项艾灸干预亚健康阳虚质RCT设计均为单中心研究。11项研究共纳入743例患者，研究地点均为中国，纳入人群均为成年人。主要结局指标为临床总有效率，其他次要结局指标为SF-36各维度评分、阳虚质转化分数。纳入RCT研究临床干预时间最短为1个月，最长为3个月。7项研究[9，11-14，16，18]诊断标准为中医体质分类标准，4 项研究[10，13，15，17]诊断标准为亚健康中医临床指南，1 项研究[8]采用的诊断标准为中医证候鉴别诊断学。2项研究[13，15]描述了病例脱落情况。见表1。治疗组干预措施以艾灸为治疗方法，纳入11项研究的对照组干预措施均为肾气丸。各研究干预措施的治疗疗程上存在差异，最短疗程为 1 个月[17-18]，最长为 3 个月[9-10，14-16]。试验组受试者通过口服肾气丸干预阳虚质，服用剂量为水蜜丸4～5 g/次，每日3次。1项研究[8]观察了免疫球蛋白A（IgA）变化，1项研究[11]观察了血清促肾上腺皮质激素（ACTH）含量，1项研究[12]观察了血清环磷酸腺苷（cAMP）与环磷酸鸟苷（cGMP）变化，1项研究[16]观察了温针灸干预围绝经期阳虚质人群Kupperman指数变化。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 纳入研究的风险偏倚评价 通过Cochrane手册中的偏倚风险评价标准对纳入的RCT进行偏倚风险评估。随机分配序列的生成方面，有8项研究[8，10-13，15，17-18]采用了随机数字表法判断为低偏倚；3项研究[9，14，16]只提到了随机字样，未说明具体的随机序列生成方法，因此判断为不清楚。分配隐藏方面，1个研究[11]采用了信封密封进行分配隐藏，判断为低风险，其余10项研究[8-10，12-18]判断为不清楚。盲法实施方面，没有研究报道采用盲法，均判断为不清楚。其他偏倚方面，所有研究均未提及，没有充分的信息判断是否存在其他偏倚，判断为不清楚。其中8项研究为低度偏倚（A级），3项为中度偏倚（B级）。详细信息见表2。根据纳入研究的偏倚评价绘制偏倚风险图，见OSID。

表2 纳入研究的风险偏倚评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组临床总有效率比较 7项研究[10-12，14，16-18]报告了临床总有效率，共纳入440例亚健康阳虚质受试者，其中艾灸组220例，肾气丸组220例，均采用《中药新药临床研究指导原则》中规定的标准。通过对7项RCT进行分析，异质性检验P=0.62，I2=0%，表明纳入的7项RCT同质性较好，不存在异质性，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，艾灸组干预亚健康阳虚质临床总有效率高于肾气丸组，差异具有统计学意义[RR=1.37，95%CI（1.21，1.54），P<0.000 01]。见图 1。

图1 艾灸与肾气丸干预阳虚质总有效率比较

2.4.2 阳虚质转化分数 3项研究[9，11-12]报告了阳虚质转化分数，共纳入231例亚健康阳虚质受试者，其中艾灸组119例，肾气丸组112例。异质性检验P=0.10，I2=57%，表明3项RCT存在中度异质性，因此选择随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，艾灸组阳虚质转化分数优于肾气丸组，差异具有统计学意义[SMD=-0.72，95%CI（-1.00，-0.45），P＜0.000 01]。见图2A。转换为固定效应模型，对3项研究重新进行统计分析，显示合并效应量、可信区间、结论没有差异。通过逐一剔除每项研究后，分别进行新的Meta分析，在剔除“陈菁2016[12]”研究后剩余的2项研究异质性检验无统计学差异（P=0.56，I2=0%），提示“陈菁2016[12]”是造成异质性的主要原因。见图2B。

图2 亚健康阳虚质转化分数

2.4.3 SF-36各维度评分

2.4.3.1 总体健康评分 纳入3项研究[8，13，15]，206例亚健康阳虚质受试者，其中艾灸组111例，肾气丸组95例。异质性检验I2=91%，P＜0.000 01，提示异质性较高，因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示，艾灸在提高受试者SF-36总体健康评分方面优势明显，艾灸组总体健康评分优于肾气丸组，差异具有统计学意义[SMD=1.23，95%CI（0.17，2.29），P=0.002]。见图3A。选择固定效应模型进行统计分析，结果提示合并效应量、可信区间、结论没有差异。逐一剔除每项试验进行新的Meta分析，在剔除“祝晓忠2019[13]”研究后，剩余2项研究进行异质性检验结果提示无异质性（P=0.33，I2=0%），表明异质性来源为“祝晓忠2019[13]”。见图3B。

图3 总体健康评分

2.4.3.2 活力评分 纳入 3项研究[8，13，15]，206例亚健康阳虚质受试者，其中艾灸组111例，肾气丸组95例。异质性检验P=0.85，I2=0%，提示纳入的RCT无异质性，因此选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾灸组在提高亚健康阳虚质人群SF-36活力评分方面优势明显，艾灸组活力评分优于肾气丸组，差异具有统计学意义[MD=9.37，95%CI（6.87，11.87），P＜0.000 01]。见图 4。

图4 活力评分

2.4.3.3 生理机能评分 共纳入3项研究[8，13，15]，206例亚健康阳虚质受试者，其中艾灸组111例，肾气丸组95例。异质性检验I2=56%，P=0.10，表明纳入的RCT研究异质性中等，因此选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，艾灸组在提高亚健康阳虚质受试者SF-36生理机能评分方面优势明显，艾灸组生理机能评分优于肾气丸组，差异具有统计学意义[SMD=0.90，95%CI（0.45，1.34），P＜0.000 1]。见图5A。转换为固定效应模型重新进行统计分析，结果显示合并效应量、可信区间及结论无差异。逐一对每项研究进行剔除，分别进行新的Meta分析，在剔除“王进东2015[15]”研究后剩余2项研究的异质性检验结果提示无异质性（P=0.47，I2=0%），表明“王进东2015[15]”研究为异质性来源。见图5B。

图5 生理机能评分

2.4.3.4 躯体疼痛评分 共纳入3项研究[8，13，15]，206例亚健康阳虚质人群，其中艾灸组111例，肾气丸组95例。异质性检验I2=82%，P=0.004，提示纳入研究存在高度异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，艾灸在提高受试者SF-36躯体疼痛评分方面优势明显，艾灸组躯体疼痛评分优于肾气丸组，差异具有统计学意义[SMD=0.75，95%CI（0.06，1.44），P＜0.05]。见图6A。转换为固定效应模型对纳入研究进行统计分析，结果显示合并效应量、可信区间及结论无差异。逐一剔除每项研究后分别进行新的Meta分析，在剔除“刘骁2018[15]”研究后剩余的2项RCT进行异质性检验结果提示无异质性（P=0.25，I2=23%），表明异质性来源为“刘骁 2018[15]”。见图6B。

图6 躯体疼痛评分

2.4.4 阳虚证评分比较 共纳入 3项研究[8，13，15]，214例亚健康阳虚质受试者，其中艾灸组111例，肾气丸组103例。异质性检验I2=43%，P＜0.000 01，提示异质性中等，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，艾灸在干预亚健康阳虚质人群阳虚证评分方面优势明显，艾灸组改善阳虚证优于肾气丸组，差异具有统计学意义[SMD=0.55，95%CI（0.18，0.92），P=0.004]。见图7A。运用Revman 5.3软件将其转换为固定效应模型，对纳入研究重新进行统计分析，结果显示合并效应量、可信区间及结论无差异。逐一对每项研究进行剔除，分别进行新的Meta分析，在剔除“祝晓忠2019[13]”研究后剩余2项研究的异质性检验结果提示无异质性（P=0.53，I2=0%），表明“祝晓忠2019[13]”研究为异质性来源。见图7B。

图7 阳虚证评分比较

2.4.5 不良反应 纳入的RCT研究均未报告不良反应，因此无法比较艾灸组和肾气丸组的不良反应发生率。

3 讨论

本研究采用Meta分析方法对国内艾灸干预亚健康阳虚质RCT进行定量合并总体有效率、阳虚质转化分数、阳虚证评分分析，并对SF-36各维度评分进行分别合并分析，即合并总体健康评分、活力评分、生理机能评分。艾灸能有效改善亚健康阳虚质人群的总体健康、精神健康状况，改善生理机能、社会职能和活力。艾灸可以显著改善阳虚证评分，明显改善阳虚质。从结果不难看出，艾灸干预亚健康阳虚质效果优于中药肾气丸。本次研究纳入的11项RCT，证据质量为中等。高偏倚风险主要集中在随机化分组方法、盲法、分配隐藏等方面，纳入研究文献未报告分配隐藏，纳入试验均未采用盲法，可能导致此次研究的结果被过高估计。

4 研究的局限性

纳入试验中有大多数未报道失访率，结果可靠性有待进一步验证。研究没有纳入英文文献，仅纳入中文文献，从其基本特征可以看出，本次纳入RCT的研究人群为中国人，均为国内开展的临床研究，现有证据表明其研究结果仅适用于国内。艾灸的取穴和干预疗程长短各不相同，这表明在今后推广艾灸干预亚健康阳虚质受试者时应明确取穴及疗程。纳入此次研究的样本量整体较少，均为单中心、小样本的临床试验，造成研究结果质量不高，试验在实施的过程中未能严格采用盲法。研究仅对中文数据库中的文献进行检索，未检索灰色文献，可能存在检索不全的情况。纳入研究中诊断和结局指标统一度不高，可能会导致各研究结果间的异质性。纳入研究大部分未报道复发率及不良反应，无法对复发率及不良反应进行合并分析。

5 启示与展望

艾灸干预亚健康阳虚质研究设计整体缺乏严谨性，缺乏特异性国际测量指标，本次系统评价仅纳入了国际通用测量量表SF-36。目前西方国家在应用艾灸干预亚健康阳虚质方面的研究较少，未来可以开展国际多中心研究，应加强艾灸长期干预类RCT研究，进一步证实艾灸干预亚健康阳虚质的临床疗效。后续研究可以加强受试者的生理、生化、血常规、尿常规等实验室指标检查，为艾灸干预亚健康阳虚质临床应用提供更多高质量证据。本系统评价并未考虑具体艾灸部位、作用时间、经络穴位等，这些均可能对试验结果产生影响，这可能是结果存在异质性的重要因素。建议今后在采取艾灸进行亚健康阳虚质干预研究时，对艾灸的治疗时间、皮部、经络、穴位进行规范，深入研究艾灸的干预时间、经络穴位、补泻手法等对临床疗效的影响，便于将来对艾灸干预亚健康阳虚质进行更深入的系统评价，使临床干预亚健康阳虚质有据可循。