胃癌非根治性ESD切除对追加腹腔镜胃癌根治术围手术期并发症的影响

罗忆泓，叶博天，汪学非，刘凤林，沈振斌，陈伟东，沈坤堂，唐兆庆，孙益红

复旦大学附属中山医院普通外科，上海 200032

内镜下黏膜下剥离术（ESD）目前已成为早期胃癌的重要治疗方式。对于符合治疗指征的早期胃癌患者，ESD具有创伤小、术后生活质量好、经济负担小等优点。然而，要达到ESD根治性切除标准，患者的病灶需要符合分化型、无黏膜下浸润、无淋巴血管浸润、无淋巴结转移等多种条件，否则即视为非根治性切除［1-2］。而非根治性切除可能导致肿瘤早期复发及预后生存不良等情况［3-4］。因此，一旦发现为非根治性切除，应及时追加手术干预。腹腔镜胃癌根治术由于具有微创优势，且治疗胃癌尤其是早期胃癌的安全性和有效性已得到多中心随机对照试验验证［5-7］，目前已成为非根治性ESD术后追加手术的首要选择。

然而，ESD术后可发生溃疡、局部炎症反应、腹腔内粘连，使腹腔镜手术难度增加，导致腹腔镜手术术后并发症发生率升高［8］。然而，目前尚无预防ESD术后局部炎症的有效手段，因此在ESD术后追加手术时选择合适的间隔时间，避开炎症高峰期有重要意义。但ESD与追加腹腔镜手术术后并发症的发生情况，以及追加手术的最佳间隔时间仍存在争议。

因此，本研究回顾性分析了ESD术后并发症发生情况及危险因素，以及追加腹腔镜胃癌根治术的手术时间间隔，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2009年1月至2019年8月于复旦大学附属中山医院普通外科胃癌专业组进行腹腔镜胃癌根治手术的患者共756例，其中46例患者手术前进行了ESD治疗。收集患者临床基本信息、病理特征、手术方式、短期并发症等情况。根据ESD史，将患者分为非ESD组和ESD组。对于ESD组患者，记录ESD手术与腹腔镜手术之间的间隔时间。本研究经伦理委员会审核批准（B2020-112R）；患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 腹腔镜胃癌根治术胃癌根治术的手术指征及手术方式依据第5版日本 《胃癌治疗指南》［9］确定。根据肿瘤的位置，行腹腔镜近端、远端、全胃切除术。全胃切除时，近端切缘至少在齿状线上方3 cm；进行进展期肿瘤的远端胃切除时，远端切缘至少在齿状线上方5 cm。所有患者依据日本胃癌协会相关指南进行D1＋或D2淋巴结清扫术。全胃切除术后进行Roux-en-Y重建；远端胃切除术后，根据残胃体积和主诊医师的经验进行Billroth-Ⅰ、Billroth-Ⅱ或Roux-en-Y重建。

1.3 ESD治愈率评价ESD手术完成后，由资深病理医师根据日本胃癌协会（JGCA）《日本胃癌分类（第3版）》标准［10］对切除标本进行全面诊断和评估，依据日本消化内镜学会（JGES）早期胃癌ESD和内镜下黏膜剥离术（EMR）指南［1］判定是否为根治性ESD切除（eCureA/eCureB）［1］： （1）分化型（tub1/tub2）为主的情况下，为黏膜内癌（pT1a），无溃疡或瘢痕（UL0），水平及垂直切除阴性（HM0＋VM0）、淋巴管浸润阴性（Ly0）、静脉浸润阴性（V0），无论病灶大小；（2）若病理结果以未分化癌为主，病灶长径≤ 2 cm，pT1a，UL0，HM0＋VM0、Ly0、V0；（3） UL1，长 径≤3 cm，分 化 型 为 主，pT1a，HM0＋VM0、Ly0、V0；（4）当病理分期为pT1b（垂直浸润＜500 μm）时，病灶长径≤3 cm，病灶为整块切除，HM0＋VM0、Ly0、V0，病理结果以分化型为主。由资深病理医师根据AJCC癌症分期手册（第8版）［11］评估病理术后分期（pTNM）。

1.4 并发症术后并发症的确诊及评估标准参考本中心CLASS-01研究［12］：通过腹部CT、内镜检查以及血管造影诊断吻合口相关并发症，包括吻合口出血及吻合口瘘；通过腹部超声、CT等辅助检查，结合白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等实验室指标，以及发热等感染症状及体征，诊断腹腔内及全身感染；术后第3天开始，连续5 d腹腔引流液超过300 mL/d时，通过引流液乳糜试验确认淋巴管瘘；胰瘘定义为引流液淀粉酶水平升高，超过正常上限的3 倍；结合临床症状和体征以及上消化道造影诊断术后胃瘫。根据Clavien-Dindo分级评估术后并发症的严重程度［13］。 随访至术后第30天；住院超过30 d时则随访至 出院。

1.5 统计学处理采用SPSS 20.0进行统计学分析，连续变量以x±s表示，组间比较采用Student’st检验；分类变量以n(%)表示，组间比较采用卡方检验。采用二元logistic回归分析对并发症危险因素进行多因素分析，计算95%可信区间（95%CI）。为从总体中抽取ESD组的对照病例，并消除两组患者的偏倚，同时达到基本的样本量需求，基于患者性别、年龄、pTNM 期以 1∶5 的比例和 0.1 的卡尺距离进行倾向得分匹配法（PSM）匹配。采用四格表卡方检验分析2次手术时间间隔与手术并发症之间的关系。检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 患者PSM匹配情况匹配后，纳入223例仅接受腹腔镜胃癌根治术治疗的患者（非ESD组）。结果（表1）显示：匹配后两组数据的基线信息可比性明显改善［相对多元不平衡系数（L1）：0.57vs0.33］。

表1 匹配前后患者基线资料对比

2.2 匹配后两组患者临床病理资料对比结果（表2）显示：ESD组患者中接受近端胃切除者的比例大于非ESD组（10.87%vs4.04%，P＜0.01），肿瘤pTNM Ⅲ期比例小于非ESD组（P＜0.01）；两组平均住院时间差异无统计学意义。

表2 纳入患者的临床及病理基线信息

2.3 围手术期并发症情况结果（表3）显示：与非ESD组相比，ESD组患者术后总体并发症发生率 升 高［50.00%（23/46）vs12.56%（28/223），P＜0.01］，Ⅱ～Ⅲ级总体并发症发生率升高［21.74% (10/46)vs4.04% (9/223)，P＜0.01］；其中以胰瘘和腹腔积液合并感染发生率升高为著 （P＜0.05）。两组均未发生手术相关死亡。

表3 围手术期并发症发生情况n(%)

2.4 追加手术后并发症发生危险因素针对追加手术术后并发症的危险因素进行logistic回归分析，结果（表4）显示：ESD史（OR＝6.96，95% CI 3.46～14.03，P＜0.01）和术前合并症（OR＝2.12，95% CI 1.10～4.10，P＝0.025）是腹腔镜胃癌根治术后并发症发生的独立危险因素。

表4 腹腔镜胃癌根治术后并发症发生危险因素的 多因素logistic回归分析

2.5 ESD与腹腔镜胃癌根治术时间间隔对ESD术后1～4周及5周以上每单周内进行腹腔镜胃癌根治术后并发症的发生率进行分析，结果 （表5）显示：组间差异无统计学意义（似然比卡方检验，P＝0.130）。ESD术后第3周单周内腹腔镜胃癌根治术后并发症发生率高于其他周总和，差异有统计学意义［75.00% (9/12)vs41.18% (14/34)，OR＝4.83，95%CI 0.98～18.72，P＝0.044］；第2周内腹腔镜胃癌根治术后并发症发生率低于其他 周总和［16.67% (1/6)vs55.00% (22/40)，OR＝0.30，95%CI 0.05～1.85］，但差异无统计学意义（P＝0.093）。

表5 ESD术后追加腹腔镜胃癌根治术时间 及手术并发症发生率 n(%)

3 讨 论

ESD是近年来新兴的微创手术之一，备受关注，前景广阔。ESD绝对适应证和扩大适应证一直是研究热点。Nakamura等［14］报道，绝对指征下的根治性切除率为96.4%，扩大指征下根治性切除率为93.4%。其他研究中的根治性切除率相似，均超过90.0%［15］。Nakamura等［14］及Lee等［16］认为，针对符合ESD扩大适应证的早期胃癌（包括部分符合条件的未分化肿瘤）患者，ESD也是安全和有效的备选方案。然而，随着治疗指证的不断扩展，由于内镜下诊断和治疗的局限性，根治性切除率降低，部分胃早癌经ESD治疗后仍需要追加外科手术。

Etoh 等［17］提出，内镜切除后癌灶残留时，应考虑追加腹腔镜胃切除术。Lee等［18］在ⅠA或ⅠB期患者中发现，ESD手术未增加腹腔镜胃切除术后总体并发症风险，而与男性、腹腔镜全胃切除术、近端胃切除术后并发症发生独立相关。Ebihara等［19］进行PSM后发现，无论是否已行ESD治疗，腹腔镜胃癌根治术都是安全有效的，虽然ESD术后腹腔镜手术难度提高，但并发症发生率未明显升高。Komatsu等［20］则发现，虽然接受ESD与未接受ESD的腹腔镜胃癌根治术患者术后并发症发生率差异无统计学意义，但接受内镜切除患者的腹腔镜胃切除术中失血量更大、手术持续时间更长。这些研究虽然未明确ESD与腹腔镜胃切除术后并发症发生的相关性，但多提示ESD手术可能增加后续腹腔镜胃切除术的手术难度。本研究中，ESD使腹腔镜胃癌切除术后总体并发症发生率升高，且单因素及多因素均提示ESD为腹腔镜胃癌根治术后并发症发生的危险因素。

然而，既往只有少数研究报道了ESD与腹腔镜胃癌切除术之间的间隔时间。Lee等［18］发现，两手术平均间隔时间为43.03 d。Suzuki等［21］的研究中，两手术平均间隔时间为42.4 d。本研究针对每周追加手术患者术后并发症发生情况进行四格表卡方检验，结果发现，ESD术后第3周追加腹腔镜手术患者的并发症发生率高达75.00%，显著高于其他周整体水平（P＝0.044）；ESD术后第2周追加腹腔镜胃癌根治术相对安全（16.67%vs55.00%），尽管差异无统计学意义（0.05＜P值＜ 0.1），但有一定参考价值。由于胃癌属于恶性肿瘤，如ESD术后未达根治标准，延期手术后仍具有较高的复发转移风险。本研究提示，ESD术后2周可能是追加腹腔镜手术的较佳时机。

ESD手术过程中存在电凝灼烧，可能诱发炎症反应，导致胃部及周围结构纤维化粘连。本研究在有ESD史患者的腹腔镜手术过程中发现，胃壁浆膜表面存在明显炎性改变；此外，所有有ESD手术史的患者都出现组织炎症性水肿和胃与邻近组织及器官的粘连。Akagi 等［8］也报道，伴有溃疡的胃早癌患者ESD术后，常发生腹腔内粘连。而这些ESD术后病变会导致腹腔镜手术难度增加，术中易发生出血和组织损伤，这可能是本研究中ESD组腹腔感染率升高的原因。因此，ESD术后，腹腔镜手术操作须更加谨慎。

综上所述，ESD可能导致后期追加腹腔镜手术并发症的发生风险升高，但不延长术后住院时间和提高围手术期死亡率。2次手术间选择适当的间隔时间，有助于提高腹腔镜手术的安全性。本研究提示，ESD术后2周可能是追加腹腔镜手术的较佳时机。但是由于本研究ESD组的样本量较小，ESD术后追加腹腔镜手术的安全性及手术时机有待加大样本量验证。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。