肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎临床研究进展*

沈一芃 综述，祝峻峰 审校

肝硬化主要是由各类慢性肝病所引起的弥漫性肝纤维化、伴再生结节形成，是全球肝脏疾病相关死亡的主要原因。临床上，肝纤维化与肝硬化基本上可因任何慢性肝脏疾病所导致，其中最常见的病因为慢性乙型病毒性肝炎和慢性丙型病毒性肝炎、非酒精性(代谢相关性)脂肪性肝病及酒精性肝病[1]。近几年研究显示，在我国的住院患者中，由病毒性肝炎所引起的肝硬化患者所占比例率逐渐降低，而酒精性肝硬化以及其他因素所引起的肝硬化患者所占比例逐渐上升[2,3]。

肝硬化疾病发展过程中，代偿期常无明显临床症状，失代偿期则以肝功能损伤和门静脉高压为特征，患者常因合并消化道出血、肝性脑病(hepatic encepalopathy，HE)、腹水、感染、肝肾综合征和癌变等并发症导致多脏器功能衰竭而死亡。其中，自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)作为肝硬化患者常见的并发症之一，是促使原有肝病恶化并导致终末期肝病患者死亡的重要原因之一。

SBP的概念在1964年由Harold Conn et al提出[4]，指无任何腹腔内直接污染途径、感染来源或腹腔内脏器破坏的前提下，肠道菌群移位至腹腔所致的腹膜感染和炎症[5]。研究发现，在肝硬化患者中，因感染所致的死亡率可增加4倍，30%的患者在感染后1个月内死亡，另有30%患者在感染后1年内死亡[6]。本病预后较差，但因其是可治疗的炎症性疾病，故临床早期的预防、评估和诊断，可降低患者发病率和死亡率及改善患者预后。

1 SBP的发病机制

目前，大多数学者认为，SBP的发病机制是由肠道菌群易位、肠道菌群失衡、肠黏膜屏障功能障碍和免疫系统功能损害等组成，各因素相互影响，共同导致SBP的发生。

1.1 肠道菌群易位 肠道菌群易位是指具有繁殖活性的细菌或其代谢产物，由肠腔内原居住地移至正常无菌的肠系膜淋巴结或其他肠道外组织和器官。正常的机体菌群平衡被打破，激发了自身保护性炎症反应，最终引起腹腔内感染，被认为是肝硬化感染产生的主要因素之一。

1.2 肠道菌群失衡 大部分患者因胃酸减少或缺乏、小肠排空减缓、结肠细菌逆行感染等原因引起小肠细菌过度繁殖，导致肠道菌群失调。Alexopoulou A et al关于130例腹水和/或血液培养阳性的病例的一项回顾性研究表明：半数患者中发现了革兰氏阳性球菌，最常见的微生物依次为大肠埃希菌、肠球菌属、链球菌属、肺炎克雷伯菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、其他革兰氏阴性菌和厌氧菌。其中，20.8%分离株具有多重耐药性，10%具有广泛耐药性[7]。

1.3 肠黏膜屏障功能障碍 目前普遍认为，机械屏障、免疫屏障、化学屏障以及生物屏障四部分共同组成了人体内肠道黏膜屏障，是机体对微生物的分泌与有毒物质侵入的自然防御机制。而肠道屏障功能障碍的发病机制错综复杂，现已明确的原因包括缺血再灌注损伤、氧化应激、炎症因子、肠上皮细胞自噬及遗传因素等[8-12]。肝硬化患者肠黏膜氧化损伤、内毒素血症、以及促炎症细胞因子和一氧化氮水平增高等因素使肠壁黏膜屏障受损、通透性增加，细菌通过破损或通透性增加的上皮层直接经肠壁，或经淋巴血液通路“易位”接种于腹水，从而造成腹腔感染。

1.4 免疫系统功能损害 免疫系统功能损害一般分为全身免疫损害和局部免疫功能损害。全身免疫系统损害主要包括：血清补体水平降低、单核细胞活性缺陷、调理素活性降低、嗜中性粒细胞吞噬杀菌能力减弱及趋化功能损害。有学者研究发现，免疫因子Th17/Treg失衡是可能导致肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎发生的主要机制之一[13]。局部免疫系统损害包括：肠道完整性受损、肠道防御能力下降等[14]。在肠道免疫系统正常时，转移至肠系膜淋巴结的细菌通常在引起全身免疫反应之前便被肠免疫系统清除，而当肠免疫系统功能下降时，此屏障功能障碍或全无，导致细菌入侵，从而进一步引起全身免疫反应。

2 SBP的诊断

SBP患者大部分起病较隐匿，临床症状表现轻重不一、差异较大，典型临床表现为发热、腹胀、腹部压痛及反跳痛，轻者可无明显临床症状，重者可出现循环系统障碍等感染性休克表现。此外，一部分患者可出现腹水短期内明显增加、利尿剂治疗无效、无明显诱因的肝性脑病等特殊情况。临床医生诊断SBP也主要根据患者的临床表现及体征，从而进行经验性治疗。

根据《2020年英国胃肠病学会与英国肝病学会指南: 肝硬化腹水管理》[15]，诊断SBP的金标准仍是腹腔积液中性粒细胞计数>250个/mm3，可通过显微镜下直接计数或使用流式细胞仪对细胞进行自动计数和分类来获得其计数结果。而《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[16]也强调：腹腔积液细胞计数及分类是腹腔积液检测的首要指标，无并发症的肝硬化患者腹腔积液细胞总数<500×106/L。即使患者无任何症状，如腹腔积液的中性粒细胞计数>250×106/L，亦宜考虑自发性细菌性腹膜炎。此时，中性粒细胞比例高于腹腔积液白细胞总数50%，合并结核性腹膜炎或恶性肿瘤者，则以淋巴细胞计数增高为主。

越来越多的研究人员尝试从血浆或腹腔积液中寻找诊断腹腔感染更好的生物学标志物。研究发现，肝硬化伴SBP患者的血清颗粒蛋白前体水平有所上升，提示颗粒蛋白前体水平在本病的诊断及预后评估中具有潜在价值[17]。而C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、可溶性髓样细胞触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)三者联合检测特异度高于CRP、PCT单独检测及CRP+PCT的联合检测，因此用于诊断肝硬化腹水非多形核细胞性自发性细菌性腹膜炎(non-neutrocytic ascitic spontaneous bacterial peritonitis，NASBP)的敏感度最高，提示CRP、PCT、sTREM-1三者联合检测对于NASBP患者的早期诊断具有重要临床意义[18]。尽管此类研究趋于热门，但这些新型诊断标志物是否适用于临床实践，仍亟待进一步研究证实。

3 SBP的治疗

3.1 控制感染 合理的应用抗生素是控制SBP感染及预防SBP发生的关键措施，且应早期、足量应用广谱抗生素，必要时联合使用。目前第三代头孢菌素仍为首选抗生素，抗生素治疗SBP的有效性应在治疗48小时后通过分析腹水常规及生化来评估。相关研究显示，近几年来，由于第三代头孢菌素的广泛运用，面临着抗生素的选择压力，革兰氏阳性菌尤其肠球菌属正逐年增加，碳青霉烯类和糖肽类可以作为医院内感染的主流选择。哌拉西林-他唑巴坦钠可考虑在与多耐药菌相关的感染中使用[19，20]。

3.2 调节肠道菌群 有研究者将肝硬化患者与健康对照组的粪便样本进行了微生物菌群关联研究，以肠道微生物组织代谢改变作为研究背景，结果发现有效干预失衡的肠道菌群有利于延缓甚至阻止肝病的发生及发展，因此，在必要的抗菌治疗之上，应积极补充口服肠道微生态制剂[21]。有学者发现，微生态制剂治疗SBP的效果与抗生素相当，且其相关不良反应和后期的并发症则相对较少[22]。研究证实，金双歧可在促进益生菌大量增殖的同时，还可增加肠道B族维生素的生成，因此有利于受损肠黏膜修复[23]。

3.3 腹腔穿刺引流 大量研究发现，绝大部分自发性腹膜炎的发生都以腹水为基础，而肝硬化失代偿患者腹腔积液中的纤维连接蛋白、清蛋白、免疫球蛋白和补体等物质的表达水平显著下降，此时，患者腹水中的抗菌生物活性明显减弱，因此为细菌的繁殖提供了良好环境，从而成为了理想的细菌培养基。梁栋[24]研究发现，在静脉滴注抗生素的基础上，同时给予腹腔置管灌洗联合腹腔注射抗生素可显著减轻肝硬化并发SBP患者临床症状并缓解患者体征，改善肝功能及炎症指标，从而提高疗效。

3.4 白蛋白支持 人体中白蛋白合成的主要场所在肝脏，而白蛋白可以清除自由基，调节血浆渗透压、转运离子、药物、激素、脂肪酸及未结合的胆红素等。人血白蛋白可以通过纠正患者低蛋白血症来间接提高血浆胶体渗透压，促进肾血循环来增加尿量，进而达到减少腹水的目的。一项荟萃分析得出结论，输注白蛋白可以预防肝硬化腹水患者肾功能损害并有效降低死亡率，且与疾病严重程度无关[25]。

3.5 肝移植 对于Child C级肝硬化合并顽固型腹水的患者，肝移植应作为优先考虑的治疗方案[16]。肝硬化合并SBP的患者进行肝移植治疗可显著提高患者的生存率，因此，在控制好急慢性肾损伤及感染的前提下，肝硬化并发SBP患者仍需积极考虑肝移植。但由于受到肝源短缺、费用昂贵、术后并发症以及长期使用免疫抑制剂可能导致不良反应等因素的掣肘，目前对于国内大部分患者来说，肝移植的广泛开展仍较为困难。

3.6 中医中药 肝硬化失代偿期出现的腹水归属于祖国医学臌胀病的范畴，本病病因复杂纠缠，病机变化多端，但随着研究地不断深入，对其理解也在不断变化，病位认识已由经典中早期的肝、脾、肾拓展至肺和三焦，而病理因素也从气血水延伸至湿热毒邪，本病以辨证分型为纲，证随法出，法随证立，针对病机，从而体现治法。有研究人员针对自发性细菌性腹膜炎脾虚湿困证，在抗炎、保肝、利尿的基础上加用有健脾渗湿之功效的参苓白术颗粒，其结果表明参苓白术组较对照组可有效缓解肝硬化并发SBP患者腹痛、腹泻、腹胀等症状，有效减少腹水量，并能降低CRP数值，提示参苓白术颗粒是肝硬化伴SBP有效的辅助治疗手段[26]。尽管史籍中对臌胀病的记载由来已久，但现代中医对SBP的临床疗效仍未有统一的评判标准，与现代医学先进技术和科学方法的结合不够密切，同时对中药药理学的研究也不够深入。

4 SBP的预后及预防

肝硬化患者SBP复发率高，既往发生过SBP的患者和并发急性消化道出血、腹水中总蛋白浓度较低的患者均为发生SBP的高危人群[27]。目前，SBP的一般预防措施包括去除肝硬化病因、提高机体免疫，维持肠道菌群平衡状态等。国内相关临床实践中，对SBP高危人群是否预防性使用抗菌药物尚未达成相关共识。一项随机研究发现，相比较口服诺氟沙星(400mg每日一次)，口服利福昔明(400mg每日三次)显示出其对预防SBP有效性高及安全性好的特点，因此可以成为SBP二级预防更好的选择，但此结论仍需通过大样本、多中心、高质量研究对其进行验证[28]。也有研究显示，谷氨酰胺联合益生菌可以显著抑制肠道炎症和氧化应激[29]。另外，适量补充维生素D也对预防肝硬化患者SBP的发生效果较好，并可改善患者肝功能和调节免疫功能，从而减少发病及缩短病程。但是目前就SBP的预防性治疗尚无确切的方法。

5 小结与展望

肝硬化腹腔感染为肝硬化失代偿期所面临的重要临床挑战，仍存在许多临床问题亟待解决。SBP的诊断上，目前仍沿用基于腹水中白细胞计数的诊断标准，而该诊断标准对于现阶段临床实践的指导意义较为有限，且尚无可转化应用于临床实践的替代诊断标志物。根据中国肝硬化腹水管理指南，目前SBP的治疗仍以抗生素治疗为主，而腹水培养阳性率低，则导致了抗生素治疗方案停步于以经验治疗为主的阶段，肠道微生态制剂的使用也仍待进一步研究。中医认为，SBP的病理性质总属本虚标实，虚实错杂，其病理变化总属肝、脾、肾功能受损，三焦运化不利，肺通调水道失司，导致气滞、血瘀、水停于腹中，相应治法无外乎实者酌情予行气、活血、利水；虚者则多予温补脾肾或滋养肝肾，佐以行气、活血、利水不忘泻实，但传统医学与现代医学先进技术和科学方法难以紧密结合的问题仍不容忽视。因此，SBP不仅在西医诊断、治疗和预防上仍面临巨大的挑战，相关问题的研究仍存在大量空白，需要深入研究来进一步解决，更应该在保持中医辨证论治的基础上，用科学客观的研究方法使其与现代医学相结合，从而更好指导临床实践，发挥中医在SBP治疗方面的最大优势，以减轻患者痛苦及改善患者预后。