肝病合并肾损伤临床诊治新进展

韩 涛，刘艳迪，胡家轩

肝脏疾病往往会累及全身多个脏器，肾脏受累是其中的主要病变之一。肝脏疾病合并肾脏损害问题在临床上非常常见，也是影响肝病患者预后和生活质量的重要因素，终末期肝病评分模型(model for end-stage liver disease，MELD)也包括血清肌酐水平并占有较大的权重，表明肾脏功能严重影响肝脏疾病患者的预后[1]。近年来，针对肝病，尤其是肝硬化并发肾损伤的诊治有不少新的观点，临床上需要及早识别和区分不同损伤类型，早期干预，加强全程管理，从而改善患者的预后。

1 肝病患者肾脏损伤的新分类

通常，肾损伤包括急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、急性肾脏病(acute kidney disease，AKD)和慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)。近年来，有关肝硬化并发急性肾损伤的分类、基本概念和诊断标准有了新的变化。肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS) 是肝硬化患者的一种特殊类型的肾功能不全，也可发生在急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭，传统观点将 HRS 分为 1 型和 2 型。2015年国际腹水俱乐部(International Club of Ascites，ICA)制定的肝硬化并发AKI的诊断标准，考虑到肝硬化腹水患者的尿量受多种因素的影响，未纳入尿量相关的标准[2]，其他与2012 年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)制定的诊断标准相同[3]，并建议对1 型 HRS 按照 AKI 的诊断标准进行诊断，且命名为 HRS-AKI。2019 年，将 KDIGO 关于 AKD 和 CKD的定义与肝肾综合征-非急性肾损伤(hepatorenal syndrome-nonacute kidney disease，HRS-NAKI)的观点相统一，将 2 型 HRS 重新命名为 HRS-NAKI。将HRS-NAKI 再分为肝肾综合征-急性肾脏病(hepatorenal syndrome- acute kidney disease，HRS-AKD)和肝肾综合征-慢性肾脏病(hepatorenal syndrome-chronic kidney disease， HRS-CKD)2 个亚型。 AKD 是指在发生或不发生AKI的情况下，持续时间>7d，但<90 d的肾脏结构损伤或肾功能异常[GFR < 60ml/(min·1.73m2)或血肌酐>50%][4]。肾脏损伤或肾功能异常[GFR < 60ml/(min·1.73m2)]持续存在超过 90 d 被称为CKD。

2 肝病患者合并慢性肾脏疾病的问题

肝病患者合并慢性肾脏疾病的问题需要引起重视。譬如，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)发病率逐年升高，其作为一种代谢相关疾病对多脏器产生影响。NAFLD与CKD存在共同的危险因素。有研究表明，NAFLD可以增加CKD分期≥3期的发病风险1.45倍，提示在这一人群中需要进行肾功能筛查和定期监测[5]。一项针对NAFLD患者的前瞻性研究，在分析非肝病新发事件与全因死亡率之间关系时，发现估算的肾小球滤过率(eGFR)下降超过40%的风险比为1.9 (95% CI：0.7～5.2)[6]。由于存在共同的代谢危险因素，NAFLD合并CKD并不少见。既往研究显示NAFLD患者CKD患病率约为20%～55%，而非NAFLD患者CKD患病率为5%～30%[7]。近年来，有国际共识小组呼吁将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)[8]，NAFLD与CKD的风险增加相关，而CKD也可能由代谢功能障碍引起。因此，与NAFLD的定义相比，新提出的MAFLD定义更有助于识别脂肪肝和代谢性疾病患者，这些人群患CKD的风险更高。有研究发现儿童NAFLD患者存在与CKD关联的表现，心血管和代谢性疾病的风险增加[9]。有研究致力于发现可以预测NAFLD合并CKD的灵敏临床指标，如应用BMI、肾功能、甘油三酯-葡萄糖指数、血清丙氨酸氨基转移酶和血红蛋白可预测此类患者合并CKD[10]。

3 肝病患者合并肾损伤的可能机制

肝病患者合并肾脏损伤的原因多种多样，不同肝脏疾病的肾脏损伤类型不同，其发病机制也存在很大的差异。以HRS为例，其发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明。传统观点认为肝硬化患者内脏血管扩张导致有效动脉血容量减少，肾脏血流灌注不足，引起肾功能不全，HRS 属于功能性肾损伤。2019 年，ICA 共识意见提出 HRS 可以叠加在结构性肾损伤基础上[4]。AKI不仅可以发生在无肾损伤的人群，亦可以发生在CKD患者。随着NAFLD、糖尿病肾病、高血压肾病、药物性肾损伤等人群的不断增加，基础存在肾损伤的肝病患者也不断增加。因此，该概念的更新对于临床具有十分重要的现实意义。当然，该观点仍具有一定的挑战性，其临床应用价值尚需进一步验证。

NAFLD合并慢性肾脏病的机制可能与宿主基因、脂质异常积聚、线粒体功能障碍、代谢功能紊乱、肠道微生态失衡、肠道屏障障碍等多种因素相关[11]。乙型肝炎常引起HBV相关性肾脏疾病、某些核苷酸类抗病毒药物，如阿德福韦酯，可引起药物相关的肾脏问题[12]；丙型肝炎可合并冷球蛋白血症，导致肾脏损害[13]；血管炎等全身性疾病可同时累及肝和肾。

在肝脏疾病合并肾损伤患者，胆汁性肾病(cholemic nephropathy，CN)是一种被严重低估的胆汁淤积症或晚期肝病合并黄疸的肾功能障碍的原因。其发病机制尚不完全清楚。既往研究提示某些药物和毒物，如类固醇激素[14]、百草枯和黄磷[15]可能会导致胆汁性肾病。CN还可能与线粒体功能障碍和能量代谢紊乱相关[16]。CN是否由胆红素升高直接导致的，目前尚无定论。在胆管结扎大鼠实验，发现在3～4 d后血浆总胆汁酸和尿胆汁酸高峰时近曲小管出现一过性肾阳离子和水转运功能损害以及非特异性形态学改变，有可能是因为胆汁酸的排泄超过了肾脏代谢的水平，从而导致了CN。CN的发病可能是多因素作用的结果，血浆胆汁酸水平升高与其他因素共同作用导致肾功能障碍[17]。

4 肝病患者肾损伤类型的鉴别

肝病患者引起肾损伤的原因有多种，肾脏损伤也有多种类型，临床上需要仔细进行甄别。肝硬化患者肾损伤的鉴别，通常需要考虑HRS、肾前性氮质血症(pre-renal azotemia，PRA)和急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)以及其他原因引起的AKI等可能性。需要结合病史、体格检查、生化、尿液检查(尿沉渣、钠或尿素的排泄指数)、影像学资料进行综合分析。近年来，一些尿液肾损伤新型生物标志物在肝硬化患者AKI的鉴别诊断方面具有一定的临床应用前景，但仍需进一步临床验证，如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)[18]、白细胞介素 -18(interleukin-18，IL-18)[19]、肾损伤分子 -1(kidney injury molecule-1，KIM-1)[20]、肝型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)[21]等。其中，针对NGAL 和 IL-18 的研究较多，发现 NGAL 有助于区分 PRA 与 HRS 和 ATN[22]。

5 肝病患者合并肾损伤的管理

鉴于肾损伤或肾功能不全是肝病患者预后不良的重要因素，因此临床上要重视其预防、早诊早治，及时评估，避免病情进展，做好全程管理。预防 AKI 的首要原则是预防或治疗可能的诱发因素，尤其是消化道出血和细菌感染，避免使用潜在的肾毒性药物。大量放腹水时需要注意补充白蛋白，白蛋白联合抗生素治疗自发性细菌性腹膜炎可降低 HRS-AKI 发生率。一旦诊断AKI，应积极发现和治疗诱发因素。低血容量引起的急性肾损伤应给予补液、纠正导致容量不足的原因和停用利尿剂。一旦有感染，应及时启动有效的抗感染治疗。针对肾后性AKI，应注意及时解除尿路梗阻。目前，推荐血管收缩药物，如特利加压素联合白蛋白治疗HRS-AKI。如肝肾功能恶化、水电解质紊乱、内科治疗不应答的患者可及时启动肾脏替代或人工肝治疗。肝移植是恢复肝脏功能、 治疗HRS-AKI的最有效手段，但之前如存在严重的基础肾脏疾病、肝移植后肾功能无法恢复的患者，可能需要考虑同时进行肝肾联合移植[23]。

目前，对于NAFLD合并CKD的治疗尚无统一的共识，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制剂作为新型降糖药物，可以减少近曲小管葡萄糖的再吸收以降低血糖，还可以改善NAFLD、心血管疾病和肾脏疾病，是潜在的治疗药物[24]。对于CN，主要是针对导致原发疾病和肾功能不全时的支持治疗[25]。研究发现熊去氧胆酸能改善胆管结扎小鼠的胆汁性肾病，其有可能成为治疗CN的一种潜在药物[26]，值得进一步研究。

综上所述，肝脏疾病患者合并肾损伤十分常见，且类型多种多样，需要引起高度重视。近年来，有关肝病，尤其是肝硬化合并肾损伤的定义、分型、诊治方法不断更新，对于进一步提高对此类患者的诊治水平、改善预后具有十分重要的意义。此外，肝病合并基础肾脏疾病人群不断增加，需要给予更多的关注。肝病合并肾损伤的诊治仍有不少尚未解决的问题，面临不少挑战。具体的发病机制尚未完全阐明，尚缺乏更有效鉴别不同类型肾脏损伤的新型生物标志物，新的分类诊断标准尚需要在不同肝病患者大样本人群中进一步验证，未来需要寻找新的诊治方法，从而进一步提高此类患者的生存率。