空气污染对辅助生殖技术影响的相关研究进展及挑战

刘馨蜜 刘景 吴珊珊

郑州大学第三附属医院生殖医学科（郑州 450052）

在全球范围内，空气污染每年与700万例过早死亡有关。既往研究［1］证明空气污染影响人类健康，增加人类罹患心血管系统疾病、呼吸系统疾病、癌症及死亡的风险。另有研究表明空气污染与不良妊娠结局有关，易造成低出生体重儿［2］、早产［3］、流产［4］及死产［5］等，子代罹患先天性心脏病风险也同时增加［6］。

除此之外，空气污染对人类生育能力的不利影响也不断被研究者们发现。据文献报道，全球的不孕的发生率8%～12%［7］。在我国人们生育观念的改变及我国三胎政策的逐步开放，有生育需求的高龄不孕症女性也愈来愈多。面对如此亟需解决的问题，首先需要了解空气污染是如何影响人类生育能力的。SOKOL等［8］认为空气污染会导致男性精子发生异常，也有研究［9］认为空气污染程度越高，生育率越低下。而不孕症夫妇希望能够通过改善空气污染对辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）获得健康活产。空气污染是否对ART治疗的过程和结局产生不利影响？可能的机制是什么？目前能回答此问题的相关文献并不多，且发表时间较早，研究结论尚存争议，本文就近年来国内外有关空气污染与ART关系的研究进行了回顾和展望，拟为临床助孕提供指导，完善相关研究空缺，具有重要的参考意义。

1 我国空气污染现状

作为人口最多的发展中国家，我国社会经济迅猛发展，随之带来的空气污染问题是不可避免的。当前，我国已在多数城市建立了环境质量监测体系［10］。

2 空气污染物对ART助孕结果的影响

目前，关于空气污染物对于自然生育及ART助孕结局的研究主要集中于细颗粒物（PM2.5）、可吸入颗粒物（PM10）、二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）、二氧化硫（SO2）及臭氧（O3），研究结果尚存在争议。

2.1 PM2.5 关于体外受精（in vitrofertilization，IVF）的研究［11］发现，暴露于高水平PM2.5会导致临床妊娠率及宫内妊娠率下降，而对活产率并未发现显著影响。而我国一项回顾性研究［12］并未发现PM2.5与IVF不良妊娠结局相关，这与BOULET等［13］的研究结果一致。PM2.5成分的差异［5］可能是导致研究结果不同的原因之一。PM2.5不同化学成分对于IVF的影响仍需要进一步探索。

2.2 PM10 一项美国的研究［11］表明高水平PM10对于IVF结局无显著影响。而PERIN等［14］发现卵泡期短期暴露于高水平PM10对卵巢反应及活产率无显著影响，但会导致早期流产风险增加。PERIN等人［4］的另一项研究也指出无论是自然受孕还是IVF助孕，怀孕前短期暴露于高水平PM10均会导致流产风险增加，这可能与胎盘形态及母体血流变化［15］有关。

2.3 NO2CHOE等［16］发现促排卵开始至取卵期间NO2暴露增加与宫内妊娠率降低有关。来自美国东北部的研究［11］发现暴露于高水平NO2对活产率具有不利影响，尤其在胚胎移植至确定临床妊娠的时间段内影响最大。我国一项研究［17］发现NO2暴露增加与新鲜或冻融卵裂期胚胎移植患者临床妊娠率降低显著相关。我国的另一项研究［12］亦提示新鲜胚胎移植周期暴露于高水平NO2会导致生化妊娠率、临床妊娠率及活产率均降低。

2.4 CO 一项我国的研究［18］显示女方年龄为36～40岁时，在胚胎移植至血HCG检查阶段，CO暴露水平与临床妊娠率呈负相关。而CHOE等［16］亦发现在促排卵至取卵及胚胎移植至血HCG检查两个阶段，CO暴露水平与新鲜IVF周期助孕患者的宫内妊娠率呈负相关。我国一项研究［12］发现行ART助孕妇女暴露于高水平CO发生异位妊娠风险增加，这在之前的研究中并未报道。关于空气污染物与异位妊娠之间的关系未来值得探究。

2.5 SO2LI等［18］发现新鲜胚胎移植周期 SO2暴露与临床妊娠率呈负相关，尤其女方年龄为20～26岁时影响更显著。这可能是由于高龄女性本身卵泡质量较差，削弱了空气污染对其影响。同时我国另一项研究［19］发现在冷冻胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）周期中，SO2暴露水平升高与活产率降低显著相关，但不影响新鲜周期的助孕结局。该研究亦发现SO2暴露水平与胚胎利用率和冷冻胚胎存活率呈负相关，而囊胚发育延迟也与暴露于高水平SO2有关。

2.6 O3我国一项首次行新鲜周期胚胎移植人群的研究［20］发现在促排卵开始至取卵前，尤其是取卵前一天暴露于高水平O3会导致宫内妊娠率下降。另一项研究［19］发现暴露于高水平O3会导致FET周期的活产率显著降低，但不影响新鲜周期结局。而我国一项多中心回顾性研究［12］发现无论新鲜周期还是FET周期，高水平O3均会导致临床妊娠率下降，在新鲜周期，活产率亦会降低。SHI等［17］的研究显示在平均每周期移植胚胎数为1.6枚情况下，暴露于高水平O3与活产率下降有关，这与一项来自美国的研究［11］结果一致。而来自韩国［16］的研究则指出在平均每周期移植胚胎数为2.2枚时，未发现O3与ART助孕结局有关。因此笔者推测可能是由于平均胚胎移植数目不同造成研究结果有所不同。

3 空气污染导致不良妊娠结局的致病机制

关于空气污染导致不良妊娠结局的致病机制尚不明确。接受ART助孕妇女，往往生育能力低下，可能更容易受到空气污染的影响。LEGRO等［11］认为空气污染与心脏不良反应之间的致病机制或许也适用于ART。目前认为可能的致病机制包括以下四点。

3.1 氧化应激 有研究［21］指出活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生过多引起的氧化应激是空气污染导致不良妊娠结局的原因之一。一项关于妊娠中期母体血清代谢组学的研究［22］发现暴露于高度污染区孕妇的氨基酸及维生素E等与氧化应激有关的代谢途径发生了改变，这证实了暴露于空气污染物与氧化应激有关。而妊娠本身即为一种氧化应激状态，多种孕期并发症均与其有关［23］。

3.2 DNA损伤（mtDNA含量、DNA甲基化） DNA损伤会刺激ROS产生增加［24］，而ROS的产生过多会导造成DNA损伤［25］，即二者相互作用。线粒体DNA（mtDNA）易受到内源性和外源性的损害。而mtDNA的数量即mtDNA拷贝变异又会导致线粒体功能紊乱，进而导致疾病发生［26］。CLEMENTE等［27］发现暴露于高水平NO2与胎盘mtDNA含量及胎儿出生体质量呈负相关。

DNA甲基化贯穿整个生命过程，在维持正常细胞功能、胎盘生长及胚胎发育等过程中起着极其重要的作用［5］。FERRARI等［28］指出暴露于 PM影响DNA甲基化，尤其对于孕妇，其易感性有所增加。动物研究发现［29］暴露在空气污染中的小鼠精子DNA断裂和全基因组甲基化显著增加相关。

3.3 炎症反应 既往研究［11］表明暴露于PM2.5和O3与心血管疾病发生显著相关，全身炎症反应是其中重要机制之一。C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等是常见的炎症血清学标志物［30］。PANASEVICH等［31］发现暴露于空气污染人群的炎症血清学标志物水平升高。而我国一项研究［32］亦发现暴露于高水平PM2.5与O3的普通人群全身炎症反应显著增加，尤其对于易感人群加速了个体疾病的进展。因此笔者推测全身炎症反应可能为空气污染导致不良妊娠结局的致病机制之一。

3.4 干扰内分泌 空气污染物是具有雌激素、抗雌激素或抗雄激素活性的内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）［33］，可能会对生殖系统及免疫系统等造成损伤［34］。EDCs主要通过打破胎儿体内激素的平衡状态，从而导致发生早产、流产及死产等风险增加［35］。EDCs可能对胎儿造成无法恢复的损伤。

大量研究［8，20］发现暴露于高污染区域男性的精子活力、形态较差，这可能是由于EDCs影响下丘脑-垂体-睾酮轴的平衡而干扰了精子的生成。RADWAN 等［36］发现暴露于高水平 PM10、PM2.5、NOx、CO导致睾酮水平下降，导致生育力低下。

4 本团队相关研究成果

本团队的一项回顾性队列研究［37］比较了在实施IVF过程中，暴露于不同污染水平患者的治疗中过程指标（获卵数、可利用胚胎数等）及结局指标（生化妊娠率、临床妊娠率等）的不同。不同于自然妊娠，在IVF实施过程中，可以清晰地区分受孕所需各个关键环节的时间节点，例如卵子成熟期、受精期、胚胎发育期及胚胎着床期，因此，可以更容易定量地分析不同污染水平对不同关键期的影响程度。本团队研究发现暴露于高水平PM10与获卵数增加及第3天可用胚胎数减少有关；在促排卵期间暴露于高水平PM10会导致生化妊娠率增加，而在移植后暴露于高污染水平则会导致临床妊娠率及活产率下降，并且在胚胎移植后的14 d内暴露于高水平SO2与临床妊娠率降低有关。这对于我国其他污染较重地区的接受ART或自然妊娠女性具有参考价值。

5 结语与展望

综上所述，尽管不同国家学者针对空气污染对于ART助孕结果影响的结论并不完全一致，但一致认为空气污染对ART助孕结果具有负面影响，易导致不良妊娠结局。此结论同样适用于拟自然妊娠的备孕女性，可据此对拟备孕女性进行指导，避免在关键时间节点（从妊娠前3个月至妊娠试验期间）暴露于空气污染严重区域。条件允许的情况下，尽可能室内安装空气净化装置以降低污染水平。

空气污染对于男性精液质量及男性生育力的影响在更早时期已经得到证实。WHO第五版关于男性精液质量标准相对之前已经大大降低，这也提示了随着全球空气污染问题日益加剧，男性生育力一降再降已成为不容小觑的全球问题。因此，备育男性也应注意防护，避免自身暴露。

我国空气污染问题目前暂时无法得到迅速改善，空气污染物对于育龄期夫妇的妊娠结局的影响也必将有增无减。因此，减少暴露于空气污染较重区域是目前育龄期夫妇最有效的防治手段。

为了提高ART助孕成效，建议备孕妇女居住于空气条件较好区域，注意日常健康防护，外出佩戴口罩，但最根本的措施仍是保护环境，防治空气污染，协调好经济发展与环境保护之间的关系平衡。