肠道菌群促炎与动脉粥样硬化关系研究进展

杜李宇，李倩滢，陈伟哲，王 洁，方 祥，王玉涛，廖振林,,*

（1.华南农业大学食品学院，广东 广州 510642；2.喀什大学生命与地理科学学院，新疆帕米尔高原生物资源与生态重点实验室，新疆 喀什 844000）

动脉粥样硬化是造成现代社会死亡率和发病率增加的主要原因。然而动脉粥样硬化是由多种因素共同作用造成的，其发病机制十分复杂。因此，深入研究引起动脉粥样硬化的发病机制和因素，寻找潜在的治疗方法，成为当前医学发展迫切需要解决的问题。最近，许多医学领域特别是在动脉粥样硬化等炎症性疾病中肠道微生物群的变化被广泛关注，一些研究表明，肠道菌群在动脉粥样硬化及其相关代谢性疾病的发生和发展中起着非常重要的作用。本文结合近年来国内外文献报道，就肠道菌群与动脉粥样硬化之间的关系研究进展进行综述，并将阐述肠道菌群治疗动脉粥样硬化的潜在方法。

1 炎症导致动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化的发病基础是最常受累的动脉内膜发生脂质及复合糖累积进而导致纤维的增生以及钙质沉积使血管壁逐渐增厚变硬，如果它发展到足以阻塞动脉腔时，该动脉供应的组织或器官就会缺血或坏死[1]。动脉粥样硬化被视为慢性炎症，并且炎症反应贯穿动脉粥样硬化发病的全过程。其中内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等是动脉粥样硬化发病过程中主要所涉及的细胞。首先各种致炎因素会使内皮细胞受损，使其表达黏附分子，之后单核细胞和淋巴细胞与黏附分子结合反应，诱导趋化因子表达，促进单核细胞和淋巴细胞向血管内皮下聚集、迁移和沉积[2]。单核细胞在血管内皮下转化为巨噬细胞，清除内皮下的脂质。而巨噬细胞通过清道夫受体吞噬氧化的低密度脂蛋白胆固醇，并且降解形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积过多会形成脂质条纹，从而引起动脉粥样硬化的发生[3]。

动脉粥样硬化患者与健康对照组相比，肠道微生物组的组成和种间关系存在严重失衡，说明肠道菌群对动脉粥样硬化的产生和发展具有显著的影响[4]。Casp1-/-小鼠的粪菌移植到雌性Ldlr-/-小鼠体内，发现Ldlr-/-（Casp1-/-）小鼠血浆中白细胞数量、促炎性血浆细胞因子增加和动脉粥样硬化斑块中中性粒细胞积聚，但具有抗炎作用的短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和SCFAs在盲肠的累积浓度减少，说明引入促炎性肠道菌群可增强全身炎症反应，加速动脉粥样硬化发生[5]。具体作用机理总结见图1。

图1 肠道菌群、炎症与动脉粥样硬化发生的关系Fig.1 Relationship between intestinal flora, inflammation and the development of atherosclerosis

2 肠道微生物群中细菌代谢产物引起的免疫反应

2.1 短链脂肪酸

肠道微生物群将不可消化的多糖（如纤维）分解为SCFAs，每天可提供334.88～837.20 kJ的能量，约占正常成人每日能量摄入的4%～10%[6]。自发肥胖（lepob/ob、ob/ob）小鼠盲肠微生物群的亚基因组分析结果表明，ob/ob小鼠特异性肠道微生物群富含能够利用和发酵膳食纤维的细菌[7]。通过改变肠道微生物群获取能量的方式已经在人体实验得到了验证，研究表明粪便能量和摄入能量的比值与拟杆菌门的数量呈正相关，与粪便中的硬壁门的数量呈负相关[7]。Murphy等[8]通过探究并推测SCFAs的产生量比硬壁菌和拟杆菌两者之比在肥胖中起的作用更加重要。因此，机体通过微生物群把纤维等多糖代谢成SCFAs形式摄取的过量热量可能是导致肥胖状态的一个因素。一方面，脂肪组织似乎在炎症的诱导中起着重要作用，因为过度营养导致肥胖，从而导致脂肪组织细胞成分发生变化，并产生促炎性细胞因子和趋化因子，促进血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增生，促进动脉粥样硬化的产生和发展；另一方面，肥胖会因脂质代谢紊乱等引发细胞的迁移增殖和脂质沉积，间接引起血管内皮障碍，从而加速动脉粥样硬化的发展[9]。

肠源性SCFAs除了向宿主提供能量外，还可能在调节血脂方面发挥作用，因此可能对心血管疾病有影响。Chen Ying等[7]将apoE基因敲除小鼠随机分为高脂高固醇饮食组（high-cholesterol diet，HCD）、高脂高固醇添加果胶饮食组（high-cholesterol diet + pectin，HCD+PE）、高脂高固醇添加果胶并在饮用水中添加抗生素饮食组（high-cholesterol diet + pectin + antibiotic，HCD+PE+A）进行实验，结果显示HCD+PE治疗小鼠的动脉粥样硬化病变面积与喂食HCD的小鼠相比减少了46%，但是，在HCD+PE+A组中，并未观察到PE可预防并减轻动脉粥样硬化的作用；推测补充PE可以改善血脂状况和减少动脉粥样硬化斑块的形成，而添加抗生素导致肠道微生物群减少抑制了此效应[7]。

肠道中最丰富的SCFAs是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，三者比例固定，分别由不同的菌群产生，三者总量占人体肠道内SCFAs的86%左右[10]。乙酸盐不仅作为能量来源，还可通过与乙酰辅酶A构成肝脏胆固醇合成的底物，从而影响血浆胆固醇水平[11]。丙酸盐可能通过抑制乙酰辅酶A合成酶（将乙酸盐转化为乙酰辅酶A的酶）活性来降低胆固醇水平。因此，丙酸盐被认为能够用于降低啮齿动物和人体的血浆胆固醇浓度[12]。丁酸盐可以维持肠道菌群平衡，保护肠道屏障，调节编码脂质代谢的基因和与免疫、炎症、分化、凋亡相关的基因的表达，研究证明产生丁酸的细菌在降低动脉粥样硬化的过程中起着关键作用[13]。因此，微生物群依赖性SCFAs的产生在调节脂质代谢中起着至关重要的作用，SCFAs可以预防动脉粥样硬化等心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的产生。

除了其他生理作用外，SCFAs还可作为信号分子，SCFAs可以通过组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和GPCRs依赖机制在先天免疫和炎症过程中发挥作用[14]。研究表明SCFAs作为GPCR41和GPCR43的配体，在肠道中可与以上受体结合发挥抗炎作用[15]。丙酸盐和丁酸盐是GPCR41最有效的激动剂，而对GPCR43作用较弱，乙酸盐则是GPCR43最有效的激动剂，对GPCR41作用比较弱[16]。Ge Hongfei等[17]的研究中，乙酸盐的注入减少了C57BL/6J和ob/ob小鼠的血清循环中游离脂肪酸，但敲除GPCR43基因的小鼠的抗脂解作用消失了，这表明乙酸盐注入所产生的作用与GPCR43有关联。因此，SCFAs对GPCR43的激活可能是控制基础脂解和循环脂肪酸浓度的调节机制之一。Kimura等[18]的研究进一步表明GPCR43参与葡萄糖累积和胰岛素分泌。丙酸盐和丁酸盐则可以通过调节这些受体信号通路，抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和肿瘤坏死因子信号通路，降低由氧化型低密度脂蛋白激活的血管内皮细胞合成的血管细胞黏附分子含量和细胞间黏附分子的表达，从而抑制动脉粥样硬化的发生[19-20]。

2.2 胆汁酸

胆汁酸（bile acids，BAs）在影响肠道菌群、胆固醇排出体内等方面发挥重要作用。人体肝脏中胆固醇的主要代谢产物为BAs，而胆固醇形成BAs主要通过两个途径：一是胆固醇在胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，Cyp7A1）的催化下产生胆酸（cholic acid，CA）和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）；另一个替代途径主要是胆固醇通过固醇-27-羟化酶（cholesterol-27-hydroxylase，Cyp27A1）催化，主要产物为CDCA。CA在肠道菌群作用下转化为脱氧胆酸（deoxycholic acid，DOC），CDCA在肠道菌群的作用下转化成石胆酸（lithocholic acid，LCA）[21]。

BAs可作为信号分子，通过激活核受体法尼甾体X（farnesoid X receptor，FXR）和TGR5来介导代谢过程[22]。FXR属于配体激活转录因子，具有典型的核受体结构，通过以单体或异二聚体的形式与维甲酸X受体（retinoic acid X receptor，RXR）、靶基因启动子区中称为法尼醇受体反应元件（farnesoid X receptor response elements，FXREs）的DNA序列基序结合，调节多种靶基因的表达[23]。FXR可以根据细胞间BAs水平来调节BAs的合成，FXR激动剂通过上调胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump，BSEP），下调牛磺胆酸共转运多肽（taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）和下调CYP7A1来预防胆汁淤积，降低发生心血管疾病的风险[24]。白细胞上的TGR5激活后可以使氧化低密度脂蛋白摄取受到抑制，导致白细胞吞噬活性下降，并抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的促炎因子的产生，如肿瘤坏死因-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、人白细胞介素（interleukin，IL）-1α、IL-1β、IL-6和IL-8。人单核细胞白血病THP-1细胞转染TGR5后环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）产量增加，LPS诱导的TNF-α表达减少抑制巨噬细胞炎症反应[25]。INT-767是FXR和TGR5的有效双激活剂，INT-767通过激活TGR5依赖的cAMP-NF-κB信号通路来抑制NF-κB的激活。同时，TGR5抑制巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白来达到抗炎的作用[26]。研究表明INT-767可以显著抑制ApoE-/-和LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化的形成[27]。肠道菌群能够通过对胆汁酸盐的代谢，影响其下游信号通路来调节血脂水平，进而影响动脉粥样硬化的发展[28]。

2.3 氧化三甲胺

慢性肾病患者患心血管疾病的风险非常高，研究发现是因为尿毒素对动脉粥样硬化的影响起着相当大的作用，而氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）是一种肠道源性尿毒素[29]。磷脂酰胆碱、胆碱和甜菜碱中均含有三甲胺结构，经肠道菌群代谢后产生三甲胺（trimethylamine，TMA），并被人体吸收，之后TMA经肝脏黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase 3，FMO3）氧化成TMAO，TMAO可进入血液中[30]。Wang Zeneng等[31]在一项针对共1 876 名男性和女性的研究中，控制了既定的危险因素和药物使用之后，结果显示血浆TMAO、胆碱和甜菜碱水平的增加与心血管疾病的存在有剂量依赖关系。Gregory等[32]通过粪便细菌移植实验进一步证明，将TMAO产生菌丰度较高的粪便转移到正常小鼠体内可促进动脉粥样硬化。因此，动脉粥样硬化易感性可能通过肠道菌群移植传播，肠道菌群可作为调节动脉粥样硬化易感性的新治疗靶点。目前的研究认为TMAO可能通过抑制胆固醇逆向转运及胆固醇代谢、促进泡沫细胞的形成、促进巨噬细胞清道夫受体的表达、促进“胆固醇的前转运”，进而诱发动脉粥样硬化[33]。Febbraio等[34]的研究结果表明TMAO可上调巨噬细胞内分化簇36（cluster of differentiation 36，CD36）的表达，CD36是负责早期脂质积累和泡沫细胞形成的主要巨噬细胞清除剂受体，其表达上升可促进脂肪条纹形成，并最终发展为更严重的动脉粥样硬化病变。

一项小鼠研究发现，TMAO可以抑制肝脏中胆汁酸合酶Cyp27A1和胆汁酸转运蛋白的表达，并且Cyp7A1参与BAs的合成和胆固醇的代谢，因此TMAO可以抑制BAs的合成进而影响胆固醇体内的代谢[35]。此外，TMAO诱导内皮细胞功能障碍和单核细胞黏附于动脉壁，从而导致动脉粥样硬化，TMAO介导血管内皮细胞炎症信号和基因的表达导致血管内皮损伤，进而刺激蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活，然后NF-κB被磷酸化激活，NF-κB活化诱发血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）表达和单核细胞黏附在血管壁[36]。肠道微生物通过生成TMAO，并促进细胞内Ca2+释放，使血小板直接暴露于TMAO，直接促进血小板高反应性和增强血栓形成[37]。

2.4 马尿酸盐

马尿酸盐通过微生物和哺乳动物的新陈代谢产生。食物中低分子质量的芳香化合物和多酚被肠道细菌代谢，产生苯甲酸，然后在肝线粒体中苯甲酸与甘氨酸结合形成马尿酸盐，随后循环到尿液中[38]。因此，马尿酸盐被认为是肠道微生物具有活性的标志物。有研究发现血浆中马尿酸盐的含量与血压呈负相关[39]。马尿酸盐可以通过增加线粒体中活性氧的生成，调节NF-κB基因表达，使得内皮功能发生障碍。慢性肾病中尿毒毒素积累会导致内皮功能障碍，而马尿盐酸是尿毒毒素，已经证明慢性肾病导致内皮功能障碍是马尿酸盐介导的，马尿酸盐会使线粒体分裂增加有丝分裂原含量从而导致内皮功能障碍，进而引起细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）介导白细胞向血管内皮细胞的迁移和黏附，促进炎症反应，加速动脉粥样硬化[40]。马尿酸盐作为肥胖或心血管疾病风险人群的诊断标志物在心血管疾病诊治等医学领域中具有很大的前景。

3 细菌结构成分的固有免疫反应

先天免疫系统是人体抵御病原体入侵的第一道防线。先天免疫细胞通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别高度保守的病原体相关微生物模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）感知各种细菌成分[41]。通常PRRs包括胞浆受体和跨膜受体，胞浆受体有维甲酸诱导基因蛋白I样受体（retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors，RLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide binding oligomerization domain like receptors，NLRs），跨膜受体包括C型凝集素受体（C-type lectins，CLRs）和Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）[42]。TLRs是高度保守的跨膜受体，是先天性免疫系统的重要中介，其调节单核巨噬细胞的活性，每个TLR识别特定的配体，并能激活炎症反应而促发动脉粥样硬化的形成。研究表明动脉粥样硬化病灶表达TLR1、TLR2和TLR4，表达这些受体的细胞主要是血管内皮细胞和巨噬细胞[43]，TLR4结合革兰氏阴性菌的脂多糖，TLR2家族能识别革兰氏阳性菌细胞壁中的肽聚糖（peptidoglycan，PGN），TLR5与革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的鞭毛单体相互作用[44]。

3.1 脂多糖

LPS主要通过直接和间接两个途径对细胞内皮产生作用，直接作用是LPS通过升高胞浆内的Ca2+浓度而对细胞产生损伤；间接作用是LPS与跨膜受体结合后激活免疫细胞释放炎症介质增加微血管通透性，引起血小板与血管壁的黏附反应[45]。

LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，是炎症与高脂饮食诱导型代谢综合征的触发因素。LPS通过TLRs在介导体内炎症反应中发挥着重要作用[46]。免疫细胞表面的TLR是识别LPS的主要受体，TLRs中最具有代表性的是TLR4，TLR4可修饰巨噬细胞的分化和激活，是连接机体免疫系统与慢性炎症之间反应的桥梁。根据TLR4信号通路转导过程是否有MyD88参与，将该信号通路分为MyD88依赖性和非MyD88依赖性，MyD88依赖性信号通路活化丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB信号通路，启动中性粒细胞浸润，促进TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子聚集[47]。内毒素是革兰阴性菌外膜上的脂多糖成分，当发生内毒素性感染时，LPS与脂多糖结合蛋白结合成复合物并被转运到细胞膜上，复合物与其受体CD14结合被免疫细胞表面TLR4识别，通过MyD88依赖途径导致炎症反应[48]。因此，TLR4可通过诱导炎症细胞释放炎症介质来介导炎症反应。

3.2 鞭毛和TLR5

TLR5是先天免疫系统的一个组成部分，在肠黏膜上皮细胞中高度表达并通过识别细菌鞭毛蛋白参与调节免疫反应，其有助于抵御感染，但也使机体表现出嗜食症和代谢综合征的特征，包括高脂血症、高血压、胰岛素抵抗[49]。Vijay-Kumar等[50]研究发现TLR5基因敲除小鼠和野生型无菌小鼠的肠道微生物群有不同的特征，他们将T5KO小鼠的肠道菌群转移到野生型无菌小鼠中，使受体具有许多代谢综合征的特征，由此证明了肠道微生物群会导致代谢性疾病，其特征是内脏脂肪沉积增加、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗。

TLR5是唯一与鞭毛蛋白结合的TLR，TLR5在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、上皮细胞和淋巴结基质细胞等多种细胞上表达[51]。哺乳动物的TLR5识别革兰氏阳性菌和阴性菌的细菌鞭毛蛋白，并且受体的激活可以激活核因子NF-κB和MAPK信号通路进而产生大量前炎症细胞因子而引起炎症反应[52]。

3.3 TLR2

Mullick等[53]的研究表明，在TLRs家族中含有对动脉粥样硬化敏感的低密度脂蛋白受体，在低密度脂蛋白缺陷（Ldlr-/-）小鼠中，TLR2的完全缺乏导致动脉粥样硬化发生可能性减少。他们还发现TLR2在动脉粥样硬化易发部位的内皮细胞中表达增加，如在发生低密度脂蛋白血症时的主动脉弓内弯中，而这种表达与早期动脉粥样硬化有关。

3.4 肽聚糖和核苷酸结合寡聚化结构域样受体1、2

NLRs家族两个主要成员是NOD1和NOD2，它们是一类新型胞浆内模式识别受体，在宿主固有免疫和自噬过程中起着关键的作用，对维持肠道微生态和黏膜屏障作用至关重要[54]。NLRs与其配体结合后可以激活下游的受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）2继而通过NF-κB途径或MAPK途径诱导细胞因子和趋化因子等表达，引起炎症反应。研究发现NOD/RIP2信号通路参与大鼠颈动脉损伤后的再狭窄过程及血管平滑肌细胞的增殖及表型变化，表明NOD/RIP2信号通路的激活可能参与动脉粥样硬化的形成。目前的研究发现在动脉粥样硬化斑块中有NOD1和NOD2的特异性配体细菌的PGN，并发现它与动脉粥样硬化患者的斑块不稳定有关[55]。临床研究中发现动脉粥样硬化患者的斑块中存在能够识别PGN分解产物的NOD1和NOD2，并且NOD1在平滑肌细胞和巨噬细胞中都有分布，NOD2主要分布在巨噬细胞中。NOD1在肺炎衣原体介导的血管内皮细胞活化中起到了关键的作用，进一步揭示了NOD1在AS中的潜在作用[56]。

4 肠道微生物代谢物通过肾上腺素引起的心血管疾病

苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine，PAGln）是一种新的促进心血管疾病的肠道菌群依赖性代谢产物，代谢物能通过肾上腺素受体传递信号[57]。Nemet等[58]采用非靶向代谢组学方法，发现血浆代谢物PAGln与心血管疾病有关。通过多种激动剂的释放和反应观察到PAGln水平与人类偶发血栓事件的发生之间呈正相关，表明PAGln对血小板功能和与血管基质的相互作用有潜在影响。人体在摄入食品中的蛋白质苯丙氨酸后，大多数摄取的苯丙氨酸（PAGln的前体）被小肠吸收，不被吸收的苯丙氨酸到达大肠，由肠道微生物代谢成苯丙酮酸的形式。之后苯丙酮酸形成聚丙烯酸（polyacrylic acid，PAA），PAA被门静脉系统吸收，很容易在人类肝脏代谢产生PAGln，而在小鼠肝脏代谢产生苯乙酰甘氨酸（phenylacetylglycine，PAGly）[59]。在使用全血、富脯氨酸多肽（proline-rich polypeptides，PRPs）和分离血小板的体外细胞的研究中均发现PAGln和PAGly能够增强血小板对多种激动剂的刺激依赖性反应和细胞内钙的释放。此外，FeCl3诱导的颈动脉损伤小鼠模型经腹腔注射PAGln或PAGly后，发现PAGln和PAGly均诱导损伤颈动脉内血小板血栓形成增加，说明PAGln或PAGly具有促进血小板凝块和体内血栓形成的潜能。

5 以肠道菌群为靶点治疗动脉粥样硬化

5.1 益生菌治疗动脉粥样硬化

益生菌在预防、治疗疾病方面有着很好的发展前景，在治疗疾病方面有着副作用小、无其他并发症等优点。双歧杆菌作为肠道中的益生菌，有不少研究指出其对动脉粥样硬化有一定的抑制作用。Liao Zhenlin等[60]探究了茶多酚（tea polyphenols，TPs）影响肠道双歧杆菌从而影响动脉粥样硬化的机制，通过观察脂质参数的变化发现，高剂量TP组和中剂量TP组的血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平均显著低于高脂肪饮食组；通过光学显微镜观察组织切片实验发现，TPs组比高脂肪饮食组斑块面积小；最终结果表明，TPs可以促进双歧杆菌的增殖，这是高脂肪饮食导致动脉粥样硬化斑块减少的原因之一。动脉粥样硬化的发病机理与肠道菌群有关，所以利用益生菌维持肠道菌群的平衡，治疗动脉粥样硬化等心血管疾病是未来的一个发展方向。

5.2 古菌预防心血管疾病

动脉粥样硬化主要治疗方式有降脂药物治疗、抗血小板类药物治疗和抗炎症类药物治疗，但是这些治疗方法对某些患者并没有理想的效果，寻找治疗动脉粥样硬化新的药物作用靶点和方法，对于降低心血管疾病的发病率和死亡率具有重要意义。

肠道微生物群TMA代谢可以通过影响TMAO的产生水平来调节动脉粥样硬化的风险。TMA和胆碱都是形成TMAO的重要前体物质。饮食中的卵磷脂、磷脂酰胆碱通过肠道转化为胆碱之后转化为TMA，红肉（以及一些能量饮料和膳食补充剂）中发现的左旋肉碱也可以被转化为TMA，故可以通过降低肠道中TMA的产生量来防止动脉硬化的产生。产甲烷菌（methanogens，MA）是一类能利用氢气、二氧化碳、醋酸、甲酸、甲醇和甲胺等并在专性厌氧环境下产生甲烷气体的古菌域微生物，是肠道微生态系统中重要的耗氢菌[61]。Ramezani等[62]将5 种MA添加到C57BL/6小鼠的高胆碱/TMA饲料中，对它们的定殖潜力和降低TMAO的效果进行了筛选，发现5 种MA均能在小鼠肠道定殖并降低血浆TMAO水平，表明肠道定植一定的MA可以降低血浆中TMAO的浓度。最近发现的一组MA中的某些成员，在人类肠道中发挥着不同的作用，如一种古菌发光甲烷瘤杆菌B10，它们只限于利用甲基化合物，包括以TMA作为底物，通过用氢气还原TMA来消耗TMA[63]。史密斯甲烷杆菌是人类肠道中的主要MA，可以在95.7%的个体中检测到，而发光甲烷单胞菌仅在4%的个体中检测到[64]。某些MA，如甲烷八叠球菌，使用甲基化胺作为生长基质，在TMA转化为TMAO之前阻止TMA被吸收，基于此可以作为一种治疗干预[49]。此外，有研究证明产甲烷菌可以影响宿主代谢，进而促进宿主的肥胖，肥胖是促进动脉粥样硬化的一个潜在因素[61]。总之，甲烷与肠道疾病的发生密切相关，对疾病的临床诊断和治疗具有潜在应用价值。

5.3 肠道菌群定向重塑治疗动脉粥样硬化

定向重塑是探索肠道微生物群治疗潜力的另一种方法。由于微生物群对肠道内化学环境变化具有敏感性，各种化合物包括天然产物补充剂等都有可能引起肠道微生物群的重塑。低密度脂蛋白受体敲除（LDLr-/-）小鼠在杂粮饮食的条件下表现为健康状态，但是在饲喂西方饮食（western diet，WD）时表现为高脂血症和动脉粥样硬化，且两者的肠道微生物组状态不同。所以可以通过有选择地改造西方饮食引起肠道微生物群落在体内转换成低脂饮食状态，来防止动脉粥样硬化的发展[65]。Chen Poshen等[66]研究表明，口服可选择性修饰细菌生长的分子环状D,L-α-肽改善了肠道屏障的完整性，抑制了多种促炎细胞因子和趋化因子的产生，并且由于重组肠道菌群改变了BAs的产生过程，进而导致法尼醇X受体成纤维细胞生长因子15（FXR-fibroblast growth factor 15，FGF15）内分泌轴的下调，增加了Cyp7A1的表达，使固醇转化为BAs的能力增强，最终使血浆胆固醇水平的降低，证明了肠道微生物群定向重塑是可行的，并且可以发展成一种新的治疗方法。虽然肠道菌群的定向重塑比益生菌治疗更具有针对性，但是阐明特定的微生物群落状态的表型结果的机制基础通常是复杂的。

6 结 语

外界环境因素通过影响肠道菌群平衡导致人体心血管疾病发生，近年来很多研究都证明肠道菌群影响动脉硬化的形成，是心血管疾病防治的新靶点。本文对肠道微生物群细菌代谢产物、细菌结构成分和机体炎症关系反应两个主要方面进行综述。细菌代谢产物中SCFAs可减轻机体炎症反应；TMAO、马尿盐酸可以诱导身体中的炎症反应，细菌代谢成分中的LPS、TLRs、NLRs能激活人体中先天性炎症反应，从而导致动脉粥样硬化的形成。因此，研究者可以从这两个大方面进行深入探究，寻找预防动脉粥样硬化的新靶点。