基因多态性与药物过敏反应相关性研究进展

汤春艳，汪小海，陈洁，葛卫红

(南京大学医学院附属鼓楼医院1.麻醉科；2.药学部，南京 210008)

过敏反应是由过敏原刺激机体引起的一种由免疫介导的多系统疾病，严重情况下可以导致过敏性休克甚至死亡[1-2]。在诸多过敏原中，药物是成年人过敏反应最常见的过敏原且可导致较严重的临床后果，据报道，近60%的致命性过敏反应由药物引起[3]。药物基因组学以基因多态性为基础，研究药物代谢过程中的相关基因，可以探讨药物作用和遗传因素之间的关系。研究发现，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)、白细胞介素(IL)和高亲和力IgE受体(high-affinity IgE receptor，FcεRI)等基因多态性与药物过敏反应之间存在的相关性，决定了临床过敏反应的易感风险及轻重程度。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因组水平上单个核苷酸变异引起的基因多态性，是研究基因多态性的主要手段。

笔者在本文对近年来有关基因多态性与药物过敏反应相关性的研究进行归纳和总结，以期为药物过敏反应易感人群的早期筛查，以及个体化的防治提供理论依据。

1 药物过敏反应的发生机制

根据过敏症状出现的时间将过敏反应分为速发型过敏反应和迟发型过敏反应。速发型过敏反应通常发生在最后一次给药后1～6 h内，致敏原刺激机体导致B淋巴细胞产生大量特异性IgE抗体，IgE抗体和肥大细胞与嗜碱粒细胞表面FcεRI结合形成复合物，形成抗原多价结合位点。多数迟发型过敏反应由T淋巴细胞介导，HLA是T淋巴细胞介导的过敏反应关键调节因子[4]。有关过敏反应、变态反应以及超敏反应的关系目前尚缺乏统一观点，本文中的药物过敏反应强调具有明确的免疫机制，包括过敏性斑丘疹(maculopapular exanthema，MPE)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)以及中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)等皮肤过敏表现。

2 HLA基因

别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床常用于治疗高尿酸血症、痛风等疾病。国内外多项研究表明，HLA-B*5801 等位基因与别嘌醇所致过敏反应具有相关性，筛查HLA-B*5801等位基因可能有助于预防别嘌醇相关的过敏反应，建议临床使用该药之前进行HLA-B*5801基因检测[6-7]。异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是常见抗结核药物，刘瑜等[8]测定应用抗结核药物患者的HLA-DRB 等位基因频率，发现过敏患者DR7等位基因频率显著高于未发生过敏患者，由此认为DR7可能是抗结核药物过敏反应的易感基因。但是这项研究样本量较小且未对这4种抗结核药进一步单独分析，其结果的可靠性有待进一步研究证实。

癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一，全球人口均受到其影响。芳香族抗癫痫药物(aromatic antiepileptic drugs，AEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英和拉莫三嗪等是癫痫患者常用治疗药物，但这些药物容易导致过敏反应等不良反应，这是患者停药的常见原因。HLA基因是人类染色体中基因密度最高、多态性最丰富的区域，且在不同人群的分布具有明显的差异性，来自不同国家人群的多项研究表明，HLA基因多态性与AEDs过敏反应相关。SHI等[9]对10项关于AEDs过敏反应与HLA基因多态性研究的荟萃分析结果表明，在中国、韩国、马来西亚、墨西哥和泰国不同人群中，HLA-A*24：02与AEDs所致MPE密切相关。此外，他们还通过多中心病例对照研究证实HLA-A*24：02 和 HLA-B*38：02是南方汉族人群发生卡马西平诱导的MPE的风险因素，且与仅存在一个等位基因的患者相比，同时存在两个等位基因的患者发生卡马西平诱导的MPE的风险增加3～5倍[9]。对HLA-B*15：02启动子区基因多态性的分析发现，和其他基因型相比，携带CT/TT基因型的汉族人群AEDs致敏发生率明显升高[10]。同样，针对泰国人群的研究发现，HLA-B*15：02和HLA-B*58：01与卡马西平诱导的 MPE之间存在关联[11]。过敏反应的表现不同，易感风险等位基因也存在差异，SJS/TEN是更严重的皮肤过敏反应，东南亚人群的HLA-B*1511基因、泰国人群的HLA-B*15：02和HLA-B*15：21等位基因、菲律宾人群的HLA-B75血清型、HLA-B*15：21或HLA-A*24：07等位基因是服用卡马西平患者发生SJS/TEN的风险标志物[11-14]。多个HLA等位基因已被证明和奥卡西平诱导的过敏反应相关，包括汉族南方人群的HLA-DRB1*04：06、维吾尔族人群的HLA-A*03：01 和 HLA-B *07：02 、韩国人群的HLA-B*40：02 和 HLA-DRB1*04：03[9，15-16]。HLA基因多态性与AEDs过敏反应相关性的研究较广泛，涉及多种等位基因以及多个国家人群。根据临床药物遗传学实施联盟指南，患者在首次应用卡马西平和奥卡西平治疗之前，应检测HLA-A*31：01 和 HLA-B*15：02等位基因[17]。

青霉素是患者严重过敏反应的常见原因，基因组学研究为青霉素过敏反应的预防和治疗提供了一个新思路。一项全基因组研究通过来自4个大型队列的数据分析确定了HLA-B*55：01 SNPrs114892859与自我报告的青霉素过敏之间的关联[18]。过敏反应根据发生时间分为速发型和迟发型，HLA-DRB1*10：01在全基因组水平上增加了青霉素导致速发型过敏反应的风险[19]。GUEANT等[20]对来自西班牙和意大利的对β-内酰胺类抗菌药物过敏的患者的遗传预测因子进行了精细定位的全基因组关联研究，结果显示，HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)、C5基因(SNP rs17612)和ZNF300基因(SNP rs4958427)是西班牙人群β-内酰胺类抗菌药物过敏的预测因子，而对意大利人群的分析结果显示，仅HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)是β-内酰胺类抗菌药物过敏的重要预测因子。除了对成人过敏反应的预测，HLA(HLA-B*48：01、HLA-C*04：06、HLA-C*08：01和HLADRB1*04：06)在泰国儿童β-内酰胺类过敏反应的预测中也起到一定作用[21]。碘造影剂也是患者过敏反应的常见原因。有研究显示，HLA-DRB1*15：02是发生碘造影剂过敏反应的遗传易感基因[22]。

综上所述，HLA基因多态性在别嘌醇、抗结核药、抗癫痫药和青霉素等药物所致过敏反应中均发挥重要作用，但由于HLA基因在不同人群分布的差异性以及药物过敏反应定义标准不同(过敏反应史、皮试阳性或发生即时过敏反应)，研究结果也不尽相同。

3 IL基因

IL参与激活和调节免疫细胞，在过敏反应中发挥重要作用。当机体第一次暴露于致敏药物时，辅助性T2细胞(Th2)异常增高，分泌IL-4和IL-13等细胞因子，激活诱导B细胞增殖，生成特异性IgE，作用于高亲和力受体，从而引起过敏反应。IL-4位于人类第5号染色体上，是诊断儿童β-内酰胺类抗菌药物过敏反应的特异性标志物[23]。特应性是一种易患变应性疾病的体质或全身状态，称为过敏体质或全身致敏状态。IL4 -590C>T SNP可能是特应性过敏的危险因素[24]。IL-4和IL-13均通过IL-4R发挥生物学作用。IL-4R由α和γ两个亚单位组成，IL-4R亚单位传导促进基因转录激活的信号，在IgE介导的过敏反应中发挥重要作用，c亚单位主要放大IL-4R的信号转导[25]。

IL4-590C>T、IL4R I50V、IL4R Q576R、IL13 R130Q和IL13 Arg130Gln是常见的与过敏反应相关的SNP。国外一项研究对阿尔及利亚人β-内酰胺类抗菌药物过敏反应患者和健康对照者进行基因检测，分析了两组患者多态性基因亚型的分布和等位基因的频率，从而探究IL-4和IL-13基因多态性与β-内酰胺类药物过敏反应之间的关系，结果显示，过敏患者IL4R I50V和IL13 R130Q基因频率显著高于对照组，由此认为IL4R I50V和IL13 R130Q与阿尔及利亚人β-内酰胺类药物过敏之间存在显著相关性[26]。研究结果还表明，来自IL4R的GTA单倍型可能与β-内酰胺类药物过敏有关，但是这种关系还需要更大的样本研究进一步证实。IL4R I50V (+A148G；rs1805010) SNP与过敏反应的这种相关性在克什米尔人群中也得到了证实。此外，他们还发现IL4R Q576R(A1902G；rs1801275)SNP也与人群中过敏的易感性显著相关[27]。而对波兰人群的病例对照研究则未发现IL4R基因rs1805010位点多态性与过敏反应的相关性，其研究显示，IL4R基因 rs1805011位点多态性似乎影响过敏风险[28]。同样，德国人群基因多态性与儿童过敏反应易感性的研究结果也未发现IL4R I50V SNP和过敏反应存在显著关联，他们的研究结果表明IL13 Arg130Gln(rs20541)SNP可以通过调节血清总 IgE水平和影响 IFN-γ基因表达，从而在过敏遗传易感性中发挥作用[29]。显然，IL-4、IL-13和IL4R的基因多态性与过敏反应之间相关性的研究在不同人群中存在较显著差异。

4 FcεRI相关基因

FcεRI是一种由3种亚基组成的异四聚体结构，分别是FCER1A基因编码的配体结合亚基FcεRIα、MS4A2基因编码的信号增强亚基FcεRIβ以及FCERIG编码的信号转导亚基FcεRIγ[30]。FcεRI是参与过敏反应的关键因子，当致敏原首次进入机体时，诱导特异性lgE抗体产生，后者与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的FcεRI结合，当相同的致敏原再次进入机体后，与先前产生的特异性抗体结合，引起FcεRI交联和聚集，导致肥大细胞和嗜碱粒细胞活化，释放大量炎症递质，从而引起过敏反应。基于国内外29项病例对照研究的荟萃分析表明，FcεRI基因多态性与哮喘和变应性鼻炎等过敏性疾病显著相关，但是其与药物过敏反应关系的研究相对较少[31]。NAM等[32]发现，FcεR1β-109T>C多态性是韩国人IgE致敏导致对头孢菌素类抗菌药物发生过敏反应的危险因素。为进一步探讨FcεRI基因多态性与与青霉素过敏的相关性，王君等[33]采用对照研究方法，检测了甘肃地区200例青霉素过敏患者和210例健康人群MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213两位点等位基因以及基因型的分布频率，结果显示MS4A2 rs1441586位点的C等位基因和TC基因型与青霉素过敏的易感性和发病风险显著相关，FCERIG rs11587213位点的G等位基因和AG基因型可能是导致青霉素过敏风险的高危因素。但是，国外的一项大型研究并未发现MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213的基因多态性与过敏反应的相关性[30]。

5 小结

药物是导致过敏反应的常见原因，同时过敏反应的发生也限制了药物的临床应用。药物所致过敏反应受环境和遗传因素共同影响，HLA、IL-4、IL-4R、IL-13和 FcεRI的多种SNP与药物过敏反应相关。目前的报道多集中在单一基因的变异研究，而药物过敏反应往往与不止一种多态性基因相关。因此，在将来的研究中应加大样本量，对不同人群的多种基因进行研究，并注重基因间的相互作用。本文对与过敏反应相关的基因多态性的全面总结，有助于对过敏易感人群进行积极预防，从而减少过敏反应的发生。