肝豆状核变性的限铜饮食治疗*

许炎煌 综述，范建高 审校

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，又称Wilson病(Wilson disease，WD)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。全球发病率约为1/100,000～3/100,000[1,2]。其致病基因为铜转运P型腺苷三磷酸酶(copper-transporting P-type adenosine triphosphatese，ATP7B)基因，该基因编码的铜转运P型腺苷三磷酸酶负责催化铜离子与铜蓝蛋白结合，进而使铜离子得以从肝细胞分泌入胆汁，经胆道和肠道排出体外[3]。如果该酶缺失或者功能下降，铜离子经胆汁排泄减少，就导致铜离子沉积于肝脏，并可分泌入血，沉积于大脑、肾脏、角膜等器官组织，从而导致肝损害、中枢神经系统异常和精神症状等表现。由于肝豆状核变性是典型的铜代谢障碍性疾病，长期以来限铜饮食被认为是肝豆状核变性治疗的重要措施之一。然而，长期限铜饮食会影响患者的生活质量，诱发或加剧营养不良，并且难于操作，患者依从性差。另外，依照目前研究结果，限铜饮食对肝豆状核变性患者的获益并不肯定。为此，本文结合最新研究进展，讨论了肝豆状核变性患者长期限铜饮食的不合理性[4]。我们的目的是为了说明与主要的药物治疗相比，限铜饮食的效果有限，且具有潜在的危害。在对人体铜元素吸收和调节进行阐述之后，我们从国际指南和公共网站上查找了对肝豆状核变性患者饮食限铜的建议，这些网站通常是患者和医务人员的重要信息来源。在本文的最后部分，我们总结了关于肝豆状核变性患者的健康管理，同时说明了坚持药物治疗可以稳定肝脏病情，并进一步强调，只要坚持治疗，限铜饮食是不必要的。

1 铜元素吸收的生理过程

为了使人体的铜元素水平保持在一个很狭小的范围内，铜元素的吸收、分布和排泄在机体内是被严格调控的。一旦这种铜元素水平的严格调控被打破，就会导致肝脏和豆状核的铜元素水平过载(肝豆状核变性)或者系统性铜元素缺乏，导致门克斯病(Menkes’ disease MD)[3]。对于肝豆状核变性患者而言，膳食中的铜元素在其胃和肠道吸收的两个位点的功能是完全正常的，但因为铜元素经胆汁排泄途径存在障碍，所以机体会沉积过多的铜元素。

铜离子吸收的第一站主要在胃和十二指肠的上皮细胞表面，其摄取铜离子进入胃肠上皮细胞的机理尚未完全阐明，很可能是与高亲和力的铜离子转运体1有关[4,5]。第二站是在胃和十二指肠上皮细胞内，位于上皮细胞内的门克斯基因(ATP7A)产物ATP7A酶负责将铜离子转运至门静脉系统[6,7]。ATP7A基因突变导致铜离子的跨膜转运蛋白功能障碍，从而发生系统性铜元素缺乏症(门克斯病)。由于门克斯病患者上皮细胞从胃肠道摄取的铜离子并未被转移至门静脉系统中，故胞内的金属巯蛋白和其他螯合物与这些游离铜离子结合，进一步阻止了铜离子往门脉系统的转运。胞内的这些铜离子可以被铜离子依赖的酶或蛋白所利用，并随着上皮细胞的更替脱落一起混入粪便中排出体外。锌剂可以让胃肠道上皮细胞的金属巯蛋白的表达提高15倍[4]，从而将铜离子滞留于胃肠道上皮细胞内并阻止其向门脉系统转运，这就是锌剂治疗肝豆状核变性的基本原理。一旦铜离子被转移至门脉系统，就会到达肝脏并被肝细胞所摄取。

在肝细胞内，铜离子通过三个途径被加工利用。首先，铜离子在肝细胞内被整合到相关的酶或蛋白质上被正常利用，这对肝豆状核变性患者来说并没有什么问题；第二，肝细胞内的铜离子经ATP7B酶的催化转运作用被铜蓝蛋白所结合；最后，当铜离子的量超出肝细胞的需求时，ATP7B酶移动至细胞膜上并将过多的铜离子泵入毛细胆管[8]。当机体发生肝豆状核变性时，ATP7B酶的功能受损，铜离子与铜蓝蛋白的结合失败，铜离子经肝细胞分泌入胆汁也有障碍[8,9]，结果导致肝脏铜离子排出减少。肝细胞内的铜离子蓄积，导致胞内游离的铜离子超载时就会溢出入血，沉积于其他器官和组织或随尿排出[8,10]。

2 铜元素吸收的调控机制

Turnlund et al用同位素65铜对孕妇、青年男性、老年男性等不同人群进行膳食铜元素吸收的研究[11]，结果发现研究对象对铜元素的吸收率取决于膳食中铜元素的含量。对健康志愿者进行分组，让其分别摄取不同铜元素含量的膳食，结果发现其铜元素的吸收率在最低铜摄入量的12%到最高铜摄入量的56%的范围内变化，发现胃肠道对铜元素的吸收率随着膳食铜元素水平的升高而下降，膳食中高比例的铜元素含量反而让铜元素的吸收率降低了，尽管总体而言，机体铜元素的总摄入量还是增多的。进一步研究发现，长时间(129天)的富铜膳食摄入(7 mg.d-1铜)导致经胃肠或其他途径铜离子排泄增多，但是这些增多并不足以完全排尽这些过量的铜离子，体内总体铜元素含量还是比正常膳食摄入(1.6 mg.d-1铜)的对照组显著增高[11]。鉴于肝豆状核变性患者与正常人同样存在铜元素吸收的自我调节机制，因此，肝豆状核变性患者普遍被推荐的限铜膳食，实际上会让膳食铜元素的吸收率升高，并且值得一提的是，所谓的富铜饮食(8 mg.d-1铜)，在现实生活中是极为少见的。

人体对铜元素吸收的适应性自我调节也被Harvey et al研究证实[12]。在采用限铜饮食或一般铜水平饮食的人群体内，其内源性铜离子的丢失显著减少。不论人体摄入的铜元素是多是少，其体内铜离子水平是极为稳定的。Ducros发现短链低聚果糖可以提高膳食中铜元素的吸收率[13]。另外，有研究发现，相比于其他饮食，全植物饮食模式的铜离子吸收率比较低，尽管这种吸收率的变化较大，但是蔬菜类食物铜元素的含量普遍是较高的[14]。锌剂可以阻碍膳食中铜元素的吸收，但铁剂却没有这种效果，除非机体存在缺铁的状态[15]。

日常生活中所摄取的铜有很大一部分是通过无机来源摄取的。在新西兰，饮食中的铜元素最主要的来源是经铜制管道流动的饮用水，其次为流经铜制配件的饮用水[4]。饮用水中的铜离子浓度可大可小，从欧洲、加拿大和美国的大量研究来看，饮用水中铜离子浓度，小可低于0.005 mg/L，大可高于30 mg/L，这些饮用水中的铜离子主要是由于铜制管道或配件自然腐蚀成锈后，其所产生的铜锈溶解入水时所产生的[16]。流动的或者充分过滤的水中铜离子浓度较低，而静置的或者过滤不充分的水中的铜离子浓度则明显较高，所以从这种水龙头出来的水在用来饮用、烹饪或者口腔卫生之前，建议先冲掉500 ml，以减少水中的铜含量[4]。如果饮用水不经铜制管道流动，其铜离子的浓度是微乎其微的。为此，肝豆状核变性患者需要关注的是铜制炊具或者铜制碗盘的使用，或者是否饮用源于铜制屋顶或流经铜制排水管道中的水。不过，即使摄入了高水平的铜，如前所述，铜离子在肠道的吸收也是会被极大地抑制。此外，肝豆状核变性患者还应避免服用市场上的铜补充剂，这些补充剂常常打着具有各种效用的广告。特定的铜补充剂通常每剂含有2.5mg的铜，超过每日推荐摄入量。许多复合维生素也含有铜，如配方VM-2000多营养素(Solgar)，每剂含1.5 mg的铜(2片)[4]。

3 限铜饮食未必合理

美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南建议肝豆状核变性患者应该避免食用含有高浓度铜元素的食物和水，尤其是在接受排铜治疗的第一年里[17]，这些指南的制定是出自一些专家共识的。1993年，曾有2名肝豆状核变性受试者采用蛋奶素膳食，这种富含纤维素和肌醇六磷酸盐的膳食可以减少铜等微量元素的生物利用度[11]，提示素食或可用于肝豆状核变性的治疗。欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of Liver，EASL)指南参考了AASLD提出的指南，并也提出关于肝豆状核变性患者饮食方面关于限制铜元素摄入方面的建议[17]。2020年3月在谷歌(Google)、百度(Baidu)、必应(Bing)上搜索词条“膳食铜”和“肝豆状核变性”后，出现的前10个结果都提到了限制膳食中铜元素的吸收，并以不同程度的热度给出了一些饮食忌口的建议。威尔逊病协会(Wilson’s Disease Association)、英国肝脏信托基金会(British Liver Trust)、美国肝脏基金会(American Liver Foundation)、梅奥诊所(the Mayo Clinic)和中国肝豆状核变性中心(http://www.wilson-disease.org/)等网站列举的所需忌口的常见食物包括巧克力、干果、动物肝脏、菌菇类、坚果、杂粮面包和贝类。

就肝豆状核变性患者的日常饮食管理而言，对于大多数铜元素含量较为丰富的食物的忌口建议，很难被证明是合理的，因为这些富铜食物需要大量摄入才能使吸收的铜元素高于正常水平。欧洲膳食指南建议普通成人膳食中铜元素的摄入量女性为1.3 mg.d-1，男性为1.6 mg.d-1[4]。如果通过摄入富铜食物来使每日铜摄入量达到1.7 mg水平的话，那么一个正常人每日需要摄入500 g全麦面包(平均含铜3.4 mg.kg-1)、1932 g纯牛奶(含铜0.88 mg.kg-1)、1954 g西兰花(含铜0.87 mg.kg-1)、1889 g橙子(含铜0.9 mg.kg-1)或者2125 g鲑鱼肉(含铜0.8 mg.kg-1)[10]。其实，这还没有把铜的吸收率考虑在内，假定膳食中铜元素的吸收率大概是36%，那么上述食物所需摄入的量就不止如此了[11]。烟熏牡蛎含铜16 mg.kg-1、羊肝含铜157 mg.kg-1[10]，即使是最低水平的铜离子吸收率，一份标准食用量(120 g)的贝类和动物肝脏就能使铜离子摄入量超标甚至达到很高水平[11]。

肝豆状核变性的预后不仅取决于该病本身的严重程度，而且取决于患者对排铜药物长期治疗的依从性[18]，排铜药物治疗可以阻止肝豆状核变性患者的肝病进展并让肝功能逐渐恢复正常[19]。药物驱铜不宜过度，需重视药物副作用和铜缺乏相关贫血和脂肪肝的防治。铜元素缺乏与非酒精性脂肪性肝病存在相关性[20,21]。限铜饮食的建议对在接受药物治疗的患者可能是不必要的。在一项对肝豆状核变性患者长达11.7年的治疗随访研究发现，仅74.1%肝豆状核变性患者能长期坚持排铜药物治疗而不中断[22]。对于接受锌剂治疗的患者，饮食中含有铜元素的多少其实并不重要，因为锌剂能通过上调金属巯蛋白的表达来减少对铜元素的吸收[23]。锌剂对早期肝豆状核变性患者的治疗效果良好，并且因为副作用较少，所以是肝豆状核变性患者长期维持治疗的主要用药[24]。四硫钼酸盐既可以与胃肠道内食物和消化道内容物中的铜离子结合，阻止铜离子被吸收入血，还可在铜离子吸收入血后与血液中的铜离子结合以防止铜离子被细胞摄取[24]。青霉胺等螯合剂通过与血液中过量的铜离子螯合，促进肾脏通过尿液排出铜离子，从而改善肝豆状核变性患者的肝脏、神经和精神症状[24]。曲恩汀是另一种螯合剂，被用于对青霉胺不耐受的患者的治疗，又因为其副作用较低，所以有时候又作为首选用药。

4 限铜饮食的潜在危害

效果有限的终身限铜饮食对于肝豆状核变性患者而言或许是有害的。虽然限铜饮食对肝豆状核变性患者是有帮助的，但是此种膳食给他们带来的困扰是不容忽视的。因为日常饮食中的食物多数是富含铜元素的，剔除这些食物后可供肝豆状核变性患者选择的食物就十分受限了，而且容易导致营养不良或营养失衡，如果再将各地的饮食习惯考虑在内，那么限铜饮食真正操作起来就十分困难。肝豆状核变性，特别是肝型患者的营养干预应该重点关注如何提高营养状态，防止营养不良并减少由于低蛋白血症所致的体液潴留。充足碳水化合物、蛋白质、脂肪和多种维生素且种类丰富、营养均衡的日常饮食，对肝豆状核变性患者的健康十分重要。

5 总结与展望

鉴于肝豆状核变性是铜元素蓄积的疾患，长期以来，一直建议肝豆状核变性患者终身采取限铜饮食的做法是可以理解的。但是，至今仍缺乏肝豆状核变性患者限铜饮食方面的随机对照临床研究数据，限铜饮食可以给肝豆状核变性患者带来多少的获益并没有被充分证实。铜元素吸收的稳态调节机制在肝豆状核变性患者中也是正常的，铜离子的吸收率与膳食中铜元素的摄入量呈负相关，而所谓的富铜饮食是需要大量摄入时才能使铜元素的每日摄入量超标。正常摄入这些富铜饮食并不会显著影响铜离子的吸收量，更不影响机体铜元素的总量。机体从食物来源中的铜元素含量其实是比较少的，有时候更多的是来自于铜制管道或者铜制厨具等无机来源。目前治疗铜元素蓄积的药物效果比较理想，患者对于排铜药物治疗的依从性比限铜饮食更重要。肝豆状核变性网站所公布的那些建议应该定时更新，在饮食上应该重点告知患者在接受治疗的第一年中禁食贝类和动物肝脏，一年之后则可以少量食用，至于其他的忌口则不是重点。根据现有的研究结果，长期坚持药物排铜治疗可以稳定病情，药物治疗依从性良好的肝豆状核变性患者无需终身限铜饮食，但应避免应用铜制的食具和用具。

肝豆状核变性的新疗法，如腺相关病毒介导的基因治疗等，正如火如荼地研发和开展中，这些新疗法有望彻底改变目前肝豆状核变性患者所处的困局[25]，但在此之前，明确限铜饮食的必要性和合理性是我们临床和科研工作所需考虑的重点之一。