非选择性beta受体阻滞剂治疗肝硬化门脉高压症患者研究进展*

吴 玲 综述，李 锋 审校

肝硬化发生的肝脏结构破坏及内脏血流量的增加导致门脉高压症的出现，门脉高压症推动肝硬化病程进展。NSBB已成为临床治疗门脉高压症的一线用药，通过有效降低门静脉压力改善了肝硬化患者预后；然而对于一些患者，NSBB无治疗效果，并且可能会造成患者病情恶化。故合理使用NSBB治疗肝硬化患者需掌握NSBB的作用机制以及不同患者不同的病理生理特点，选择合适的治疗方案。

1 门脉高压症

肝硬化已成为常见的慢性疾病，至2017年，全球的肝硬化患病人数约为15亿[1]，约占全世界总人口的19.7%，所以肝硬化的疾病负担重。门脉高压症是肝硬化进程中重要的病理生理过程，肝硬化导致了门脉高压症的发生，而门脉高压症导致的一系列神经、体液代谢失调会加重肝脏的损伤，促进肝硬化病程的恶化。

1.1 肝硬化门脉高压症的形成 当门静脉与下腔静脉压力差(肝静脉压力梯度，HVPG)大于5mmHg时定义为门脉高压症[2]。慢性肝病致肝硬化常因肝内血管结构破坏及肝窦内皮细胞损伤出现肝内血管阻力增大，纤维及再生结节对门静脉分支的压迫导致门静脉压增高[3]；肝功能受损，血管活性因子代谢失调，外周前列环素和一氧化氮(NO)等舒血管活性物质上调，同时血管对去甲肾上腺素等内源性缩血管物质反应性降低，导致内脏血管舒张，门静脉回流量增加，维持并加重升高的门静脉压[4]。

1.2 门脉高压症促进肝硬化进展 门脉高压症是慢性肝病进展至临床失代偿阶段最主要的决定因素[5]。门静脉压的持续增高导致机体代偿性脾功能亢进以及肝内、外分流：门静脉血绕过肝小叶直接经过交通支进入肝静脉；门静脉与腔静脉系统之间形成的侧支循环使部分门静脉血直接经腔静脉进入心脏[6]。上述代偿并未减轻门脉高压症状态，而会促进血液流入门脉系统，加重门脉高压症[7]：除了会引发曲张静脉破裂出血，尤其是食管胃静脉曲张破裂常发生致命性大出血[8]；大量的门静脉血内的物质未经过肝脏的代谢而直接进入体循环还可引发肝性脑病[9]、肝肾综合征[10]等，而肝肾综合征出现的水电解质代谢紊乱常会导致难治性腹水[11]；门静脉内血液流速变慢亦促进门脉血栓的形成[2]；门脉高压症状态下，肠系膜静脉回流减慢，肠粘膜微循环障碍，肠蠕动减少，肠粘膜屏障功能受损，通透性增加，肠腔内细菌易位[12]，另外代偿性脾功能亢进使得患者外周血白细胞降低，免疫功能受损，患者常发生感染[13]，如自发性细菌性腹膜炎(SBP)[14]，而感染的状态下，炎症因子的释放活化肝星状细胞[15]，加剧肝硬化下的门脉高压症。初期，心脏对外周血管的舒张可发生代偿性的心输出量增加[16]，而持续存在并加重的门脉高压症使得血液瘀滞在胃肠等血管中，外周有效循环血量下降，交感系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活[11]，水钠潴留，肾血流量减少，出现腹水、毒性物质进一步积累而损伤肝脏、心脏等器官，形成促进肝硬化进展的恶性循环。故门脉高压症的存在推动肝硬化病程尤其是失代偿性肝硬化的持续进展，改善门脉高压症状态有利于减缓肝硬化病程进展及改善预后：当患者HVPG大于或等于10mmHg时即需注意食管胃静脉曲张等其他失代偿症状的发生并采取积极有效的预防措施[2]；静脉曲张破裂出血患者在入院后24小时内HVPG大于20mmHg提示预后不良；而经治疗后HVPG比基线值降低至少10%或降低至12mmHg以下，患者静脉曲张破血出血风险降低，生存率提高[17,18]。

2 非选择性β受体阻滞剂

2.1 NSBB作用机制及分类 NSBB与去甲肾上腺素能神经递质竞争β1、β2受体而拮抗其β型拟肾上腺素作用。心肌细胞富含β1受体，少量β2受体，所以NSBB对心脏的作用主要是通过阻断β1受体而发挥负性肌力及负性频率作用，心输出量减少；血管平滑肌富含β2受体，阻断β1受体可抑制内脏动脉扩张。所以NSBB可改善门脉高压症下的高动力循环状态[19]，并且更有益于存在高动力循环紊乱状态的患者[20]。NSBB通过降低门静脉压力，减少静脉曲张破裂出血以及腹水、肝性脑病等其他肝硬化并发症[21]，同时，NSBB可不依赖于血流动力学应答而改善肠道通透性，减少细菌易位导致的自发性腹膜炎[22]，改善患者预后。Villanueva等人通过随机双盲实验证明，对HVPG大于等于10mmHg的代偿性肝硬化患者长期使用NSBB治疗，可减少腹水的发生，肝硬化失代偿相关死亡率可降低50%，提示NSBB可改善肝硬化患者的预后[5]。

普萘洛尔、纳多洛尔是传统的NBSS，两者作用相似，对β1、β2受体亲和力相似。纳多洛尔可增加肾血流量，故存在肾功能不全患者可选用纳多洛尔，并且纳多洛尔相较于普萘洛尔有更长的半衰期，故普萘洛尔常一天两次用药，纳多洛尔可一天一次用药。卡维地洛为新型的同时具有阻断α1、β1、β2受体作用的药物，并可促进肝脏局部NO释放，有独特的降低肝内血管阻力的作用，另外可通过减少氧应激保护细胞，发挥抗纤维化作用[23]，故理论上可以更有效地降低门静脉压力。相较于普萘洛尔，卡维地洛能使更多的患者产生血流动力学应答；但同时阻断α1受体导致的外周血管扩张可引起血压降低，对循环系统的副作用高于传统的NSBB，对于循环功能受损的腹水患者，使用卡维地洛可能会增加全因死亡率[24]。但是，在Cochrane收录的一项系统评价中[25]，卡维地洛虽能更有效地降低门静脉压力，但效果不足以减少出血风险，且相较于传统NSBB，卡维地洛不会增加或减少死亡、出血以及严重并发症的出现。三者都是治疗门脉高压症的一线药物，长期使用NSBB时应避免突然停药造成的“反跳”现象。

2.2 NSBB应用的指南推荐 根据Barveno VΙ共识[18]，目前NSBB不可以预防静脉曲张的形成，且NSBB导致的副作用(疲劳、气管收缩)反而会阻碍患者的进一步治疗，所以当患者无静脉曲张时，不必应用NSBB预防静脉曲张的形成；对于轻度静脉曲张不伴有出血高危指征(红色征、Child-Pugh分级C级)，可用NSBB预防出血，伴有出血高危因素的轻度静脉曲张患者应接受NSBB治疗；中-重度静脉曲张患者应接受NSBB或者内镜套扎(EBV)治疗以预防首次出血。对于预防首次出血：普萘洛尔和纳多洛尔均应从最小剂量开始，逐渐增加剂量至心率维持在50-55次/分钟左右，随访时密切关注心率[17]。普萘洛尔从每日40mg开始，分两次口服，最大剂量为每日320mg；纳多洛尔从每日40mg开始，每日一次口服，最大剂量为每日240mg；卡维地洛从每日6.25mg开始，每日一次口服，最大剂量为每日12.5mg[26]。联合应用NSBB和内镜下静脉曲张套扎是预防静脉曲张再出血的一线治疗方案，可单用NSBB治疗；卡维地洛可用于首次出血的一级预防，但因缺乏卡维地洛与现有标准治疗比较的可信证据，不推荐卡维地洛用于再出血的二级预防[18]。

需要注意的是，β受体还分布于呼吸道，当使用NSBB时，分布于气管的β2受体被阻断，导致支气管收缩，呼吸道阻力增大，会诱发或加重支气管哮喘，故有支气管哮喘病史患者不应应用NSBB治疗；NSBB通过阻断β1受体而发挥对心脏的负性肌力及负性频率作用，所以患有严重心动过缓以及房室传导阻滞的肝硬化病人使用NSBB 会进一步减缓原本过缓的心率，应避免使用NSBB，重度心力衰竭以及急性肺水肿的患者依赖于心脏的泵功能，需强心治疗，而NSBB的负性肌力作用会削弱心脏的泵功能，会造成病情的恶化，故此类患者亦需要避免使用NSBB。另外，NSBB造成的神经系统症状如抑郁等若对患者的正常生活造成影响，亦需要考虑减量或停药。

3 特殊情况下NSBB的使用

根据Barveno VΙ共识[18]：对于肝硬化合并难治性腹水应慎用NSBB，且需密切监测是否有低血压和肾功能损伤的发生以及时减小剂量或停药。NSBB使用的时间窗的提出，也提示NSBB在治疗有严重并发症的失代偿患者中的高风险[27]。对于肝硬化失代偿患者，特别是出现顽固性腹水和自发性腹膜炎的失代偿肝硬化后期的患者，循环血压的降低已成为主要矛盾，而NSBB降低心输出量，受损的循环功能恶化，器官有效灌注量减少，导致或加重肝肾综合征，此时NSBB的不恰当使用反而会增加死亡率。但目前对于特殊情况下NSBB的使用仍存在争议。

3.1 肝硬化合并难治性腹水 出现顽固性腹水的肝硬化患者的RAAS及交感系统因内脏及外周血管的舒张激活，水钠潴留，同时心输出量减少，肾灌注减少，进一步加重腹水及体内神经体液代谢失调，所以NSBB减少心输出量的作用理论上会加重肾损伤及增加死亡率[28]，所以很多研究表明：NSBB治疗存在顽固性腹水的肝硬化患者会导致死亡率上升[29,30]。而Leithead通过回顾性研究证明肝移植排队名单上的具有顽固性腹水的患者经NSBB(92%的患者接受每天80mg的普萘洛尔治疗，8%接受每天6.25mg的卡维地洛治疗)不少于2年的长期治疗后死亡率降低，表明肝移植排队名单上的患者出现顽固性腹水时使用NSBB治疗可能有益[31]，但是肝移植排队名单上的患者已经过严格的筛选，故其结果无法可靠地外推至大多数具有顽固性腹水的患者的治疗上；Mookerjee et al[32]的前瞻性观察研究也证明了NSBB(普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛)对于慢加急性肝衰竭患者的正面保护作用，并推测各实验结果的不同可能是NSBB的不同的使用剂量导致，低剂量可能有保护作用；而且，Njei et al[24]也提出NSBB的种类会对结果造成影响：卡维地洛而非普萘洛尔或纳多洛尔会增加伴有难治性腹水的肝硬化患者的死亡率。另外，伴有顽固性腹水的肝硬化患者疾病严重程度高于无顽固性腹水，高死亡率可能是由于自身疾病严重造成。

3.2 肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎 虽然NSBB可以减少肠道细菌易位，减少细菌及细菌产物入血造成感染，但对于已有自发性腹膜炎患者，NSBB的安全性已遭到质疑。Mandorfer et al[33]通过回顾性观察性研究证明虽然在发生SBP之前，NSBB的治疗(普萘洛尔、卡维地洛)可降低25%死亡率，但是发生SBP后，死亡率反而增加58%，该结果提示对于有自发性腹膜炎的患者，应停止NSBB治疗[34-38]。通过测定外周血的细菌DNA，Gimenez et al[34]发现，NSBB的长期治疗(93%的患者接受每日20-120mg的普萘洛尔治疗，7%的患者接受每日40mg的纳多洛尔治疗)并未减少腹水患者的细菌感染，而同时白细胞介素IL-6等炎症因子表达上调，影响患者预后。SBP的出现与门静脉系统及外周循环血流动力学紊乱密切相关，NSBB的使用进一步损伤循环系统，并加剧肾功能损伤。但回顾性研究提示低剂量(每日80mg)的NSBB(普萘洛尔)治疗对发生SBP的肝硬化患者有益，而接受高剂量(每日160mg)NSBB治疗的患者肝肾综合征的发生率增加[35]。所以，NSBB的治疗剂量可能会影响疾病预后：失代偿患者的静息心率常高于肝硬化代偿患者，为达到相同的静息心率，失代偿患者常需增大NSBB剂量，而增大剂量可能造成的副作用会增大，所以,在以静息心率为参考逐渐增加NSBB治疗剂量的同时，应考虑患者综合情况给予合适的NSBB以及合适的剂量[39-41]。

3.3 NSBB使用的时间窗 有人[36]提出了NSBB治疗的时间窗的概念：NSBB仅对于中重-度静脉曲张的肝硬化失代偿患者有效，而对于早期(HVPG低于10mmHg)以及发生顽固性腹水的终末期肝硬化患者无益。NSBB对于早期患者无明显降低门静脉压力作用；对于出现顽固性腹水的患者，心率的维持有益于预后，NSBB会降低心率，促进肝肾综合征的发生，降低生存率，并且顽固性腹水的患者体内的促炎因子表达上调，持续的慢性炎症状态可能使β受体表达下调，α受体表达上调，以及交感神经纤维的减少，故此时NSBB对β受体的作用减弱。随着对NSBB的研究越来越深入，对“时间窗”的改善的意见也越来越多[37,38，42-45]，且如上所述：NSBB的种类与治疗剂量对患者的预后也可能存在影响，故需综合考虑。

4 结语

NSBB治疗，相比于EBV等内镜下的局部治疗，价格低，所需专业知识要求低，并可预防肝硬化门脉高压症导致的其他并发症、减少死亡率，为临床治疗肝硬化门脉高压症的一线药物。但是，NSBB同时对血液循环、呼吸系统等产生副作用，并影响肝硬化患者整体的循环代谢状态，故在选择NSBB治疗肝硬化患者时需严格掌握适应症，密切随访，必要时及时减量至停用，以维持患者整体的最佳状态。