黄曲霉毒素B1致病机制及防治研究进展

乔春雨，刘家和，张博熙，何雨曦，郑雨微，吕红明

(黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319)

黄曲霉毒素(aflatoxins，AFs)是黄曲霉菌和寄生曲霉菌等真菌中产生的一类天然真菌毒素，根据其化学结构与紫外线照射所发荧光的不同，可将黄曲霉毒素分为B1、B2、M1、M2、G1、G2等多种亚型。在这些衍生物中，黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1，AFB1)被认为是最常见、最具危害性的毒素，其毒性约为氰化钾的10倍、砒霜的68倍。此外，国际癌症研究委员会(IARC)评价AFB1为已知毒性最强的化学致癌物之一，同时它对动物机体的致癌性和免疫毒性也是众多衍生物中最高的。研究表明，AFB1污染广泛存在于发霉变质的饲料、食品和粮食作物中，且污染范围还在不断扩大，给食品业及畜禽养殖业造成了严重危害及巨大的经济损失。自AFB1被发现以来，其毒性作用被陆续证实。研究发现，除致癌作用外，AFB1还可对多个器官和组织的正常运转产生影响，且在流行病学和动物研究中也证实AFB1对动物机体具有致病作用[1]。除了这些关于AFB1主要毒理作用的研究外，抑制AFB1毒性的相关研究也有所进展，诸多防治AFB1的药物与措施应运而生。作者整合了近年来AFB1感染畜禽所引起的致病作用机理及其防治的相关研究进展，阐述了AFB1在免疫毒性、氧化应激、细胞毒性、致癌性及相关防治措施等方面的具体机制，为今后开展与缓解AFB1导致动物机体损伤相关的研究提供理论依据。

1 AFB1对机体免疫系统的毒性作用

1.1 抑制机体免疫系统

免疫抑制主要表现为对动物机体免疫系统的破坏，包括对免疫器官及组织的结构损伤、免疫活性细胞的功能损伤及削弱补体系统活性，从而干扰先天性免疫和获得性免疫进程[2-3]。AFB1具有免疫毒性，它可通过影响机体免疫系统的功能进而对机体造成损伤，而具体机制主要包括对免疫器官与免疫细胞及其所分泌的细胞因子的影响。

动物的免疫器官有着不同的功能，根据具体功能的不同可将其分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官主要包括胸腺和法氏囊，是动物机体免疫细胞的温床，主要负责免疫细胞的生长、增殖、发育、成熟及活化，是机体免疫系统发挥作用的重要依托。AFB1可利用自身的强毒性来损伤免疫器官使其无法正常工作，从而干扰机体免疫过程。研究证实，当给肉鸡饲喂混有AFB1的饲料一段时间后，肉鸡的胸腺和法氏囊功能被削弱，其机体内部的免疫进程受到显著影响[4]。外周免疫器官是免疫细胞发挥作用的主要场所，其结构损伤也可对机体免疫造成不良影响。研究表明，在给小鼠饲喂添加AFB1的饲料一段时间后，剖检发现小鼠脾脏肿胀，显微镜观察发现其脾脏红、白髓界限模糊，并伴随严重的炎性病变[5]。提示AFB1会影响机体的免疫功能，增加动物对某些疾病的易感性[6-7]。AFB1可以较大幅度地降低机体内T淋巴细胞的生物活性，进而抑制免疫功能[8-10]。研究人员用AFB1侵染犬和幼鸡的免疫系统发现，其外周血液及脾脏中的CD3+、CD4+和CD8+的含量均下降，同时CD4+/CD8+的比值也显著降低，表明AFB1对T淋巴细胞的活化和细胞增殖进程存在抑制效果[11-12]。Reddy等[13]通过在小鼠淋巴结处注入AFB1的方式刺激小鼠淋巴细胞，并在一段时间后抽取其外周血液进行检测发现，其中的白细胞和自然杀伤细胞的数量会随着AFB1添加剂量的增加而呈现剂量依赖性下降态势，对其血液中提取的T淋巴细胞进行DNA含量检测发现，AFB1会降低T淋巴细胞中某些基因的表达水平，使机体的细胞免疫进程受到抑制。

机体免疫细胞会在细胞免疫过程中生成细胞因子，这些细胞因子在机体的适应性免疫应答、免疫调节和炎症反应中发挥着至关重要的作用，而AFB1可阻止细胞因子与其对应受体的结合进程，进而影响机体的免疫功能。Hinton等[14]研究发现，AFB1可导致大鼠血清中白细胞介素2(interleukin 2，IL-2)和干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)的mRNA表达水平下降，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的mRNA表达水平升高，表明T淋巴细胞会受到AFB1的毒性作用影响，从而导致活性下降，AFB1对机体细胞免疫功能有抑制作用。Meissonnier等[15]研究发现，AFB1侵染猪脾脏后白细胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素10(interleukin 10，IL-10)、IFN-γ和TNF-α的mRNA表达水平下降，表明AFB1可通过抑制T淋巴细胞和巨噬细胞的细胞活性，提升机体内促炎因子的表达水平，进而抑制脾脏的免疫功能。综上所述，AFB1会从结构和功能2个方面来破坏动物机体免疫系统，从而抑制机体免疫功能。

1.2 免疫刺激作用

越来越多的证据表明，动物机体内AFB1浓度的变化会对免疫系统产生不同的影响，机体在受到低剂量AFB1刺激时会激活免疫系统，导致免疫刺激作用，而长期被高剂量的AFB1影响时会使机体产生免疫抑制作用[16]。如在受到一定剂量的AFB1(1或2 μg/L)影响2～24 h的人类髓样树突状细胞(DC)内会观察到Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR-2)和Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR-4)的转录水平上调，并伴随着炎性细胞因子的产生[17-20]。Ishikawa等[21]研究发现，通过管饲法每天给予小鼠663 ng/g AFB1，在摄入5 d后可使小鼠体内IFN-γ和IL-4含量增加。Hinton等[14]报道，间歇性摄入一定剂量的AFB1会分别导致饲喂含AFB1饲料和正常饲料的动物机体内的免疫抑制和免疫刺激/补偿作用交替发生。尽管上述文献的试验数据相互矛盾，且对由AFB1暴露而产生变化的细胞因子类型缺乏共识，但也有数据表明，AFB1导致的机体免疫应答水平的非正常上调现象会刺激机体组织产生过多的炎症因子和自由基，进而导致慢性炎症、癌症及神经退行性疾病的发生与发展[22]。此外，动物体内存在较低浓度的AFB1会增加树突状细胞的抗原呈递能力，破坏机体免疫耐受性，并增加对某些疾病的易感性[8]，进而揭示了AFB1对机体的免疫刺激作用。

2 AFB1导致机体氧化损伤

氧化应激是导致机体细胞损伤的主要诱因之一，而活性氧(reactive oxygen species，ROS)类分子是这一过程中的主要参与者。当动物机体受到AFB1刺激一段时间后，体内被活化的吞噬细胞会释放大量的ROS，使得机体氧化水平升高，抑制组织的自我修复功能，进而导致氧化损伤。

2.1 诱导ROS产生

ROS是动物机体自身通过新陈代谢产生的一类不稳定物质，其存在形式复杂多样，主要包括过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)及超氧阴离子(O2-)[23]。ROS主要由动物细胞的线粒体生成，在机体内各个组织和器官中广泛存在，其在非特异性免疫和细胞信号转导进程中起着至关重要的作用。然而，当ROS没有被机体及时清除导致其含量过高时，它们会破坏细胞内的蛋白质、脂质和核酸，进而导致机体的氧化损伤[24]，由于ROS的上述特性，其在大多数研究中会被作为检测机体氧化应激水平的指标。为维持机体的正常运作，在机体免疫系统中存在着多种抗氧化酶以抵御过量未清除的ROS对机体的影响，主要包括过氧化氢酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和总抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)等[25]。此外有研究证实，给动物饲喂被AFB1污染的饲料一段时间后，血清中的丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平升高，其含量的高低被广泛用作检测机体内脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)的指标，而当机体内LPO含量超出标准时，表明机体细胞的结构与功能受到严重损伤[26-27]。AFB1作为一种促氧化剂，其主要以提高ROS含量的方式损伤机体免疫器官[28]。研究发现，AFB1可导致小鼠、大鼠和猪的血清中ROS含量异常升高，而抗氧化酶活性异常下降[29-31]；AFB1可导致小鼠、大鼠的胸腺和脾脏组织中的ROS和MDA表达水平升高，SOD和CAT表达水平降低[32-33]。综上所述，AFB1可导致动物机体器官氧化应激水平升高，损伤免疫器官继而抑制机体免疫功能。

2.2 AFB1上调抗氧化核转录因子红细胞系-2信号通路

核转录因子红细胞系-2(nuclear transcription factor erythrocyte line-2，Nrf2)作为一种抗氧化酶转录激活因子，可通过改变基因表达谱来控制下游抗氧化基因的表达[34]，这些基因主要编码对抗氧化反应和分解毒素至关重要的细胞保护酶/蛋白质[35]。机体内的Nrf2蛋白可清除体内多余的ROS，以维持机体内氧化应激水平的稳定[36-37]，而Nrf2的激活机制受到Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch like epichlorohydrin associated protein 1，Keap1)的调控。Keap1是一种在细胞质中能够与Nrf2发生特异性结合的蛋白[38]，在正常生理条件下，它通过与Nrf2结合的方式促进Nrf2泛素化，使其不表现出生物活性；而在机体氧化水平升高时，Keap1-Nrf2结合蛋白会解离并释放Nrf2，脱离Keap1的Nrf2进入细胞核与抗氧化反应元件(anti-oxidative response element，ARE)结合，进而被激活并发挥生物学作用。然而在机体正常生理条件下，泛素化的Nrf2会被细胞内的26S蛋白酶体迅速降解。因此，Nrf2虽然是调节细胞保护酶基因表达的关键转录因子，但在正常条件下却无法大量存在。研究证实，AFB1可使大鼠肝脏中氧化应激相关蛋白表达水平上升，并使Nrf2通路的激活进程受到抑制[39-40]；AFB1能够抑制Nrf2-ARE通路，进而诱导鸭的回肠损伤、氧化应激及炎症反应[41]。目前尚不清楚机体是如何通过Nrf2通路保护自身不受AFB1所诱发的氧化损伤影响，但可以通过外源添加抗氧化物质的方式使AFB1诱导的机体氧化应激和肝脏损伤症状得到缓解[42]。综上所述，AFB1可以抑制机体细胞内的Nrf2通路并阻止其激活机体内的抗氧化系统，进而导致机体器官结构损伤和功能障碍。

3 AFB1导致细胞异常凋亡

细胞凋亡是指机体为维持内环境稳定而主动进行的细胞正常死亡过程。通常，动物机体细胞处于高压力条件下(氧化应激、电离辐射、化疗药物、缺氧和高温)会大量分泌促凋亡因子，尤其是在经过放疗或化疗后的高敏感器官(如骨髓、舌头、胃肠道系统和睾丸)的组织细胞中促凋亡因子的含量更是远高于其他部位。根据刺激因素的不同，细胞凋亡所选择的途径也不同，机体细胞主要通过线粒体、内质网及死亡受体等途径诱导凋亡作用，其中线粒体凋亡途径可通过提高胞内ROS含量的方式引发凋亡，是AFB1致使机体细胞异常凋亡的主要途径[43]。

3.1 机体细胞的外源性凋亡机制

外源性细胞凋亡是指在细胞膜表面的细胞死亡相关受体受到外界促凋亡物质的刺激下激活胞内Caspase级联反应并诱导细胞凋亡的生理过程。目前已被发现的死亡受体家族成员包括Fas(CD95/APO-1)，TNFR1，DR4(TRAIL-R1、APO-2)，DR5(TRAIL-R2)和DR3(APO-3、TRAMP、LARD、WSL1)[44]，上述受体家族成员均位于细胞膜表面，属于Ⅰ型跨膜蛋白，家族成员间的结构也具有相似性，即都具有能够特异性地与相应配体结合的死亡信号激发域，胞内部分也带有传递信号的死亡结构域(death domain，DD)。死亡受体的配体属于Ⅱ型跨膜蛋白，1个配体可同时与3个相应受体结合形成寡聚体，目前已知的配体是FasL和TNF-α，它们对应的受体分别是Fas和TNFR1。Fas导致细胞外源性凋亡的主要过程为：配体FasL激活其相应受体Fas，1个配体可与3个Fas受体结合形成三聚体，使死亡受体间的DD相互交联成簇，进而募集胞浆中另一种带有相同DD的接头蛋白FADD(Fas-associated death domain)，FADD通过位于其N-端的死亡效应域(death effector domain，DED)与Caspase-8前体(Pro-Caspase8)的DED结合，Fas-FasL寡聚体与FADD和Pro-Caspase-8结合构成死亡诱导信号传导复合体(death inducing signal complex，DISC)。与Fas不同，TNFR1要形成DISC还需要衔接蛋白TRADD的帮助，以便寡聚体与FADD顺利结合[45]。Fas和TNFR1在DISC形成后会激活胞内的Caspase-8前体蛋白，激发Caspase级联反应，诱导细胞凋亡。

3.2 机体细胞的内源性凋亡相关机制与关键蛋白

内源性凋亡途径是指动物机体细胞在被细胞应激、DNA损伤、发育信号、存活因子缺失等因素刺激下会导致线粒体外膜转换孔打开并释放细胞色素C，细胞色素C会和凋亡蛋白酶激活因子-1(apoptosis protease-activating factor-1，Apaf1)一起与失活的Caspase-9酶原(启动型Caspase)结合形成凋亡体，在这个复合体中，细胞内的Caspase-9被裂解并激活，进而活化下游蛋白Caspase-3、Caspase-6和Caspase-7，使得促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间的平衡被打破，诱导细胞凋亡[46]。

细胞中的某些特殊蛋白可在细胞凋亡进程中发挥至关重要的作用，如B细胞淋巴瘤-2蛋白家族、凋亡抑制因子、第2个线粒体衍生的半胱天冬蛋白酶激活因子及高温需求蛋白A2等。其中B细胞淋巴瘤-2蛋白家族(B cell lymphoma-2，Bcl-2)可分为3个亚族：①Bcl-2亚族蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-W、Mcl-l和A1，该亚族主要发挥抑制凋亡的作用；②Bax亚族，包括Bax、Bak和Bok，主要发挥促进凋亡的作用；③BH3亚族，包括Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Biml、Bad和Bid，该亚族可促进细胞凋亡[47-49]。

凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)是一类高度保守的内源性抗凋亡因子，该家族蛋白一般包含2或3个含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复序列(Baculovirus IAP repeat，BIR)，该因子可抑制细胞内Caspases蛋白活性，并以此调节细胞的凋亡进程。目前已知存在于动物体内的IAP至少有8种，以其中亲和力最高、效力最强的XIAP为例[50-51]，XIAP具有3个BIR结构域(BIR1、BIR2和BIR3)，其中BIR1、BIR2会直接与Caspase-3、Caspase-7结合，并抑制它们和其他Caspase蛋白的相互作用；而BIR3则与Caspase-9单体形成异二聚体[52]，使其无法参与细胞凋亡进程。综上所述，这2个结构域均可以竞争性抑制的方式阻止细胞内Caspase蛋白的激活，从而防止机体细胞的过度凋亡。

第二个线粒体衍生的半胱天冬蛋白酶激活因子(the second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP-blinding protein with low PI，Smac/Diablo)作为一种与IAPs作用相反的促凋亡蛋白，在其N-端含有1个包含55个氨基酸的线粒体靶向氨基酸残基，残基的N-端能够与XIAP的BIR结构域形成复合物，并以竞争结合位点的方式阻止XIAP与活性Caspase-9结合，使活性Caspase-9进入胞浆中激活Caspase下游蛋白，进而导致凋亡[53]。Smac/Diablo对不同的BIR结构域的亲和程度有差异，该蛋白对BIR3的亲和力明显高于其他BIR结构域。 而高温需求蛋白A2(high-temperature requirement protein A2，HtrA2/Omi)作为另一种促凋亡蛋白，其在结构和功能上都与Smac/Diablo相似，只是与BIR结构域的亲和程度有所差别，HTRA2/Omi对BIR2的亲和力明显高于其他BIR结构域。

3.3 AFB1促使淋巴细胞凋亡

大量研究表明，AFB1等外源化学物质可诱发免疫器官或组织细胞过度凋亡进而导致机体免疫系统损伤，AFB1可诱导淋巴细胞的大量死亡进而导致免疫抑制。 张峻山[54]给雏鸡饲喂含有0.3 mg/kg AFB1的饲粮发现，雏鸡空肠中凋亡细胞的占比增加，细胞增殖过程受到抑制，Bcl-2的mRNA表达水平减弱，Bax、Caspase-3和Caspase-9的mRNA表达水平增强，导致雏鸡空肠黏膜细胞的免疫功能受到抑制。研究发现，AFB1可引起雏鸡脾脏淋巴细胞凋亡率显著升高，同时也会导致小鼠[13]、肉鸡和雏鸡胸腺[55-57]、脾脏[58]和外周血[59]中的淋巴细胞过度凋亡，致使机体细胞免疫功能降低；且AFB1可引起胸腺[4]、法氏囊[6]及脾脏淋巴细胞过度凋亡，削弱机体细胞免疫机能[60-62]。 因此，AFB1可通过内源/外源性凋亡途径激活Caspase级联反应，诱导机体细胞过度凋亡，最终引发机体结构和功能的损伤。

4 AFB1参与诱导细胞焦亡

细胞焦亡是最近发现的一种以质膜破裂和膜穿孔为特征的细胞程序性炎性坏死，在机体抵抗外源病原体入侵和探测机体内部危险因素的生理过程中发挥至关重要的作用。细胞焦亡可通过炎症小体激活Caspase-1的经典细胞焦亡途径和胞质LPS激活Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡途径而诱发(图1)。张力引[63]研究发现，AFB1侵入机体后能够使体内ROS含量升高，使之作用于NLRP3炎性小体并诱导肝细胞的经典焦亡途径，肝细胞焦亡会释放大量的促炎因子，激活免疫级联反应，致使肝细胞产生炎性损伤。NLRP3炎性小体是一种具有促炎效用的多蛋白聚合物，其结构内含有1个Caspase接头蛋白ASC，可激活细胞内的半胱氨酸蛋白酶Caspase-1，并促使IL-1β前体(Pro-IL-1β)和IL-18前体(Pro-IL-18)的成熟和分泌。活化的Caspase-1会激活胞质内的GSDMD蛋白，使其切割分裂成GSDMD-N和GSDMD-C，其中GSDMD-N可穿透动物机体细胞膜并形成孔道，进而导致细胞焦亡[64]。细胞内的IL-1β和IL-18可通过孔道流出胞外并招募炎性细胞，诱发机体炎症反应。综上所述，AFB1主要通过焦亡经典途径以激活NLRP3炎性小体或其他炎性小体的方式诱导细胞焦亡，并扩大机体炎症反应。而AFB1诱导非经典途径细胞焦亡的报道较少，其具体机制仍有待进一步研究。

图1 哺乳动物细胞中的焦亡途径示意图[63-64]

5 AFB1控制相关基因表达导致癌症

动物机体长期暴露在受AFB1污染的环境中是导致肝癌发生的主要诱因之一，AFB1可抑制某些抑癌基因的表达从而促进肝癌的发生与发展。当AFB1进入动物体内后，在CYP450超家族的微粒体混合功能氧化酶(mixed functional oxidase，MFO)的作用下，AFB1被转化为具有生物活性的8，9-环氧化物，其主要以2种异构体(exo-8，9-环氧化物和endo-8，9-环氧化物)的形式存在，其中exo-8，9-环氧化物可诱发AFB1基因毒性[65]。exo-8，9-环氧化物与DNA具有很高的亲和力，可与DNA结合形成AFB1-N7-GUA加合物，从而导致DNA突变[66]。除此之外，这种环氧化物还在其他途径发挥作用：①在谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase，GST)的催化下与谷胱甘肽(glutathione，GSH)结合，促使机体ROS含量升高，进而导致氧化损伤[67]；②与蛋白质或RNA等其他大分子结合，导致细胞功能失调，并抑制蛋白质、DNA和RNA的合成[68]。

AFB1-N7-GUA加合物具有较强的生物学效应，其结构中咪唑环在带正电的情况下DNA的嘌呤碱基会脱离，从而形成无嘌呤位点[69]；在另一种情况下会打开咪唑环形成更为稳定的AFB1甲酰胺加合物(AFB1-FAPY)。AFB1及其加合物主要通过激活癌基因或降低抑癌基因表达水平的方式致使机体产生癌症。癌基因Ras主要调控机体细胞增殖及胞内信号传递[70]，AFB1可通过诱导Ras基因突变的方式增加p21基因的表达，且在肝癌形成早期p21基因的高表达可能会诱发肝癌。p53基因是一种与细胞凋亡、癌变、衰老和基因修复相关的重要基因，在细胞受到损伤时起到稳定细胞周期的作用[71]。AFB1可促使p53基因发生突变，抑制细胞衰老和凋亡，继而诱发细胞癌变。这种突变在AFs高暴露地区的肝细胞癌(HCC)患者的流行病学研究中比较常见[72]。与此同时，在AFB1诱导的大鼠肝癌细胞中还发现了c-Ki-ras癌基因的突变[73]，且在其体外研究中报道了AFB1可激活人HRAS原癌基因以诱发细胞癌变[74]。综上所述，AFB1可调控机体细胞内某些癌基因和抑癌基因的表达，进而诱导细胞癌变。

6 AFB1危害防治的研究进展

6.1 去除饲料中AFB1的相关脱毒手段与具体机制

由于AFB1所造成的生物安全问题日益严峻，人们逐渐意识到了AFB1所造成的危害，因此开发去除食品和饲料中AFB1的手段就变得十分重要，目前主要的脱毒手段包括物理手段、化学手段、生物手段等。其中物理手段主要是指利用高温、吸附剂及辐射等方式清除AFB1的方法。高温法主要是通过将含有AFB1的物质加热到268 ℃以破坏其天然构象的方式来达到去毒目的，但由于其能耗较高且会对饲料中的营养物质造成较大的破坏，因此极少投入到实际应用中[75]；吸附法是使用吸附剂(膨土和沸石等)吸附霉变的饲料、草料中的毒素，但该方法去毒效率太低且会残留毒素，同时还会吸附营养物质，降低饲料利用率[76]；辐照法主要是利用红外、紫外或X射线等电磁波诱导AFB1转变成无害的异构体，从而达到去毒目的，但该方法也会使营养物质变性继而失去营养价值[77]，还有可能残留辐射，极少被使用。化学手段主要包括氧处理法和碱处理法。氧处理法是通过强氧化剂使AFB1氧化失活的方式达到去毒目的，但该方法极少用在食品和饲料中；碱处理法则是利用强碱性物质破坏AFB1内酯环结构使其毒性丧失，从而达到脱毒目的[78]，但由于所用的化学试剂价格较高，且具体操作难度较大，不适合应用于生产实际。生物手段是通过某些无害微生物吸附、降解AFB1或抑制机体对AFB1的吸收效率从而达到排毒目的的方法[79]，但由于该方法所用的微生物可能会对机体内正常菌群代谢产生影响，因此很少使用。

6.2 AFB1药物治疗的相关机制及研究进展

药物干预手段是指利用对机体无害的营养物质来缓解AFB1导致的机体损伤的一种手段，其主要包括某些天然药物提取物、化学合成物质，以及一些维生素、矿物质和微量元素。该方法主要应用于物理、化学、生物等手段无法有效去除物体内残留AFB1的状况，其主要机制是阻止AFB1代谢物的合成、排除体内毒素及修复机体损伤。

维生素、矿物质和微量元素是参与机体内多种生化反应进程的重要物质，其具有增强机体抗氧化系统的作用，因此可用于对AFB1诱发机体损伤的治疗。研究表明，维生素A和维生素E可对AFB1造成的膜损伤产生抑制作用，同时也能阻止AFB1对肝脏细胞内遗传物质的破坏[80-81]。而硒作为机体必需的矿物质，其具有抗癌、抗氧化的性质[82]，有研究证实，在肉鸡饲料中添加适量亚硒酸钠可明显抑制AFB1诱导的空肠和脾脏的氧化损伤和细胞凋亡[83-84]。然而，维生素、矿物质和微量元素虽然可有效抑制AFB1所致损伤，但长期使用或超出一定剂量后依然会损伤机体，因此无法作为长期的治疗手段使用。

研究证实，一部分植物提取物和化学合成物质具有清除动物体内自由基的作用，可通过减少代谢产物或促进抗氧化酶分泌的方式降低AFB1对机体的损伤[85]。化学合成物质治疗AFB1中毒的效果更为明显，但该方法成本较高，在易受AFB1污染的地区并不适用，且长期应用对机体的伤害较大，有一定的局限性。而植物提取物是指从果蔬和药材中提取出来的多糖和多酚类产物，具有来源广、生物活性高和毒性小等特点。其中从番茄中提取的番茄红素可缓解AFB1导致的小鼠肝脏结构和功能损伤，并激活GST参与的机体解毒过程，使AFB1的机体吸收率下降，从而抑制其毒性[86]。且有研究表明，月仙草[31]、百里香[87]、芦荟和姜黄素等天然抗氧化物质或天然抗氧化剂均可缓解AFB1导致的肝脏氧化应激和线粒体损伤，阻止AFB1对机体器官的破坏。但由于植物提取物大多为复方制剂，其提取过程复杂且成本高昂，提取物中的有效成分和毒副作用无法确认，因此无法被专业机构承认。更重要的是，植物提取物大多数是以其抗氧化的特性来治疗AFB1造成的损伤，无法从根本上解决问题，对其临床应用与推广产生了一定的限制作用。因此，寻找对AFB1毒性抑制作用较强且来源广泛、成分清楚、成本低廉及有利于推广的药物迫在眉睫。

7 展 望

长期以来，食品安全问题一直是人们密切关注的重大问题。在畜牧业生产中，霉菌毒素对饲料的污染往往会导致畜牧生产经济的严重损失。AFB1作为玉米、花生和牛奶等易发生霉变的食品中产生的毒素，其造成的危害对粮食安全和畜禽相关产业均会产生严重影响，因此，如何抑制AFB1的产生及其致病作用是食品安全领域未来发展必须攻克的难关。近年来，随着各国学者对AFB1研究的不断深入，现已探明了有关AFB1致病作用的部分机制与通路，对AFB1造成的危害也有了一定的认识。作者主要总结了AFB1在动物机体中的致病机制及对AFB1的部分预防和防治措施。但由于AFB1的高度复杂性和众多的危险因素，导致对其致病机制和防治措施的研究还不够完善。然而，随着更加灵敏的分析工具的出现，未来对AFs致病机制的解析必将取得快速进展，为新的预防或治疗手段的设计提供更大的帮助。