脂代谢异常与血管性认知障碍相关性的研究进展*

徐秋凤 张家欢 方兴

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）最早是由Bowler 于1995 年提出的，被认为是描述多种不同血管病变引起的认知和行为改变的总称。它是近年来从主观认知能力下降到痴呆的一系列认知和行为变化，主要以认知障碍、学习能力下降、记忆力减退为主要临床表现[1-2]。VCI 是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大常见认知功能下降的疾病，国内流行病学研究显示，中国65 岁以上人群中VCI 患病率约为8.7%。有研究表明，越早发现VCI，越有可干预性和可逆转性，因此早发现、早诊断、早干预成为认知障碍领域研究的重点和热点[3-5]。目前为止，临床上尚无针对VCI 的特异性治疗药物，给决策者、医疗保健专业人员和家庭成员带来了挑战。因此早期诊断VCI 和寻找防止脑血管疾病发展为VCI 的方法具有重大的医学和社会意义。多项研究表明，VCI 的发生与高血压、脂代谢异常、慢性脑缺血、卒中等常见脑血管病危险因素有关，其中脂代谢异常是重要的危险因素之一[6-8]。笔者将总结脂代谢异常与VCI 相关性的研究进展，并对其可能存在的机制进行探讨，希望为了解脂代谢异常与VCI 的关系提供一定参考。

1 脂代谢异常与VCI的相关性

脂质代谢在人体中发挥着重要的生理过程，与各种生物膜的合成、物质代谢及神经递质的循环密切相关。大脑中的脂质含量非常丰富，在中枢神经系统中发挥着至关重要的作用。神经元储存和运输大量的脂类，包括胆固醇、磷脂酰甘油、多不饱和脂肪酸等。它们的主要功能：一是作为神经细胞膜的结构成分和作为中枢神经系统的代谢信号分子和神经调节剂；二是作为星形胶质细胞中的脂质，用于新陈代谢和信号传递过程[9-10]。这些脂类共同维持着平衡。当这种平衡被打破时，大脑很容易受到影响出现病理变化。因此血管性认知障碍易受脂质代谢紊乱的影响。

异常的脂代谢又称高脂血症、脂代谢紊乱，主要包括高水平低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC），低水平高密度脂蛋白（HDL-C）。病理学认为，血清LDL-C、TG、TC 与动脉粥样硬化的发病呈负相关，而HDL-C 与动脉粥样硬化的发病呈正相关[11]。人体脂代谢紊乱会引起机体的炎症反应、增加氧化反应、促进动脉粥样硬化等，破坏机体的大小血管，增加脑血管危险因素[6，12-13]。而血管性认知障碍大多由血管病变或者脑缺血缺氧等原因引起的，因此脂代谢异常与VCI的发病密切相关。近年来，大量研究表明脂代谢可能参与了VCI 的发病机制[14-15]。然而，目前还不确定VCI 中脂质代谢是如何参与的，笔者将对脂代谢异常致VCI 可能存在的机制进行探讨。

2 脂代谢异常致血管性认知障碍可能的机制

2.1 炎症反应 脂代谢紊乱是VCI 发生的重要病理因素，脂代谢紊乱患者可诱发全身炎症反应，而慢性、持续性的炎症反应在VCI 的发生及发展中具有重要作用。有临床研究资料显示，炎症反应的发展会给认知功能带来较大的损伤，尤其是炎症因子的大量存在可对神经系统产生直接刺激作用，以此导致神经递质异常分泌，并给大脑的记忆功能带来不良影响[16-17]。

相关研究证实，低密度脂蛋白能激活微血管内皮细胞，增加炎症介质，如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），TNF-α 和IL-6 分泌水平的升高可增强炎症反应，进而诱发或加重脑血管损伤[17]。TNF-α 是早期炎症因子，也是炎症反应级联的启动者，可引发继发性脑损伤，增加认知障碍的程度；而IL-6 通过多条途经诱导巨噬细胞等产生TNF-α，提高T 淋巴细胞及内皮细胞黏附力，加剧内皮细胞损伤，从而影响认知功能[18]。

炎症反应也可破坏血脑屏障。已有研究表明，血脑屏障损伤是认知障碍发生和发展的一个促成因素[19]。炎症反应刺激炎症介质的释放，破坏紧密连接蛋白ZO-1，减少突触间的联系，从而降低血脑屏障功能及通透性[15，20]。动物研究报道，高脂血症大鼠明显表现出血脑屏障通透性增加和认知功能障碍，放射性甘油三酯可以穿过小鼠的血脑屏障[21-22]，在人类脑脊液中可检测到甘油三酯。从组织学上来看，血浆成分和炎症细胞渗入小动脉壁和血管周围组织，由此造成的损害被标记为动脉硬化、纤维素样坏死和脂性透明蛋白沉积症[23]。这种内皮功能损害将会进一步破坏血脑屏障。因此脂代谢紊乱可引起炎症反应，继而破坏血脑屏障，降低认知功能。

综上，脂代谢紊乱是VCI 发生的重要病理因素，脂代谢紊乱可引起炎症反应，继而破坏血脑屏障，降低认知功能。

2.2 氧化应激反应 氧化应激主要是指机体细胞或组织内氧自由基清除能力降低或生成能力升高，致使活性氧簇家族在机体或细胞内聚集而导致的氧化损伤过程。因为大脑具有脑需氧多、脂质含量高、代谢率高等生理及组织学特征，所以脑组织易受氧化损伤。机体长期处于高血脂的状态下，会产生过量的活性氧簇，可导致细胞组织损伤[24]。脂质过氧化将会影响神经元细胞膜的通透性，进而破坏细胞功能、膜结合受体和各种酶。大脑是人体含胆固醇最高的器官，它含有大量的多不饱和脂肪酸，因此易受到脂质过氧化的损害[25-26]。

研究表明，脂代谢紊乱可增加氧化应激反应，使过氧化氢、一氧化氮等活性氧生成增多，从而减少神经供血、信号转导、代谢改变，最后导致神经元凋亡、神经细胞突起的退化及外周神经组织功能及形态的异常[27]。研究表明，HDL-C 能够逆转氧化低密度脂蛋白对内皮依赖性动脉松弛的抑制作用[28]，还抑制了内皮细胞黏附分子的表达[29]；这两种作用可能是VCI 发生的潜在机制。可见，氧化应激水平与VCI 的发生及发展呈正相关，脂质过氧化会使神经元细胞膜结构改变，增加神经元细胞膜的通透性，因而也成为影响VCI 发生及发展的重要因素。

2.3 斑块形成导致低灌注或狭窄 脂质参与了VCI发展过程的多种病理机制，在许多过程中起着至关重要的作用。高水平的LDL-C 和低水平的HDL-C都是动脉粥样硬化形成的已知风险因素[30-31]，其中LDL-C 是促进动脉粥样硬化形成的重要因素，LDL-C 进入动脉内膜后，形成氧化的低密度脂蛋白，经过一系列生化反应后释放出胆固醇，进而胆固醇在动脉壁局部聚集形成粥样斑块或造成动脉狭窄[32]；而斑块又可分为稳定型和不稳定型，其中不稳定型斑块破裂出血及斑块脱落形成血栓，都能够诱发管腔狭窄、闭塞，是导致脑血管破裂出血或梗塞的主要病理因素[33]。脑动脉血流量降低、组织低灌注，慢性缺血导致缺血性白质改变，从而导致脑灌流不足或血栓的认知障碍[34-35]。

此外，血清胆固醇也可能干预β 淀粉样前体蛋白代谢，导致β 淀粉样蛋白的产生和沉积，形成斑块或狭窄，导致脑梗、脑出血等脑血管疾病，从而导致认知功能下降[36]。载脂蛋白B（ApoB）是促动脉粥样硬化的脂蛋白的主要表面蛋白，每个促动脉粥样硬化的脂蛋白都含有一个ApoB 分子[37]，因此ApoB 分子可成为观察血液循环中促动脉粥样硬化形成的指标。由此可知载脂蛋白B 与心脑血管风险的关系可能比脂蛋白中包含的胆固醇更强。

2.4 胆碱能系统受损 脂代谢异常也可通过影响胆碱能系统来影响认知功能。胆碱能系统在调节学习、记忆和运动的皮层组织方面起着至关重要的作用。乙酰胆碱是一种重要的神经递质，与学习和记忆关系密切，而乙酰胆碱酯酶（AChE）是许多组织中水解神经递质乙酰胆碱（ACh）的关键酶，负责调节胆碱能功能。脂代谢异常常通过影响胆碱能系统来影响认知功能。Veasey 等[38]研究表明，与正常对照组相比，高脂血症大鼠的乙酰胆碱酯酶活性明显降低，该结果与Gan 等[39]的结果吻合。

高脂血症引起的乙酰胆碱酯酶活性降低，会导致突触中乙酰胆碱神经递质的水解程度降低，因此这种神经递质的异常数量可能会导致胆碱能受体的过度激活，并引发可能的毒性效应[39]。另一方面，据Ruchel 等[40]研究指出，乙酰胆碱酯酶的激活导致乙酰胆碱的快速降解和随后乙酰胆碱受体的向下刺激，从而对认知功能造成不良影响。这些结果表明，喂食高胆固醇饮食的大鼠显示乙酰胆碱的产生减少[41]。因此，乙酰胆碱水平的降低可能与认知能力下降有关。上述研究表明，脂代谢异常可通过影响胆碱能系统来影响认知功能，而成为易致血管性认知障碍病发生的重要病机。

3 小结与展望

综上所述，VCI 患者的认知功能与脂代谢异常具有密切的关系，长期处于高脂血症的情况下，自由基清除剂活性下降，导致脂质过氧化大量积累，加速动脉粥样硬化的发展，减少脑血流量，导致脑缺血和缺氧、脑组织损伤。人体长期脂代谢紊乱，可致全身处于慢性、持续炎症反应状态，激活各类炎症因子，进而损害血管内皮功能，影响脑血流自动调节功能，继而损伤脑组织，降低认知功能。

随着生活水平的不断提高，人们的生活习惯、饮食结构发生了很大的变化，脂代谢异常的发病率逐渐增高，使VCI 的发生风险增加。虽然，目前有很多研究均证实了脂代谢异常对VCI 的负面影响，但大多数临床研究都以小样本、单中心队列研究为主，缺少大样本的真实世界研究或随机对照试验，并且针对动物实验方面研究仍较少，因此还需进一步研究脂代谢异常致VCI 的发病机制。