核磁共振波谱与核磁共振弥散张量成像在特发性震颤述情障碍中的应用研究

范亚东综述，贺 娟审校

特发性震颤(essential tremor，ET)是最常见的神经系统疾病之一，是以4～12 Hz的动作性或姿势性震颤为主要表现的运动障碍性疾病[1]，随病情加重可能严重影响患者的日常生活，越来越受到人们的重视。核磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术发展迅速，如核磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、核磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等已成为研究正常人群和临床人群脑功能、脑结构的宝贵工具，可利用脑核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检测脑代谢、氧合作用时的区域变化、激活时的血流量[2]，并结合解剖、影像进行活体脑功能区定位，在ET的诊疗中也可能扮演着重要角色。而述情障碍是ET中一种较容易被忽视的非运动症状，现就MRS与DTI在ET述情障碍中的应用研究进展进行综述。

1 ET

ET是最常见的神经系统疾病之一，研究表明，患病率约为0.35%～4%，随年龄增长而增加[3]，发病率呈双峰形式，以青年后期与成年后期为主，发病年龄越大的患者临床进展更快、预后更差[4]，有明显的家族遗传倾向。ET的典型临床特征有运动性或姿势性震颤，双手为著，也可波及头部、声带等，部分患者饮少量酒后症状可减轻或消失，运动症状可表现为共济失调、平衡障碍、步态不稳等，非运动症状可表现为述情障碍、焦虑、抑郁、认知障碍、听力障碍、睡眠障碍、感觉障碍等[5]，随着病情进展，会严重影响患者的生活质量。

近年来ET越来越受到重视，传统观点认为ET无明显病理学改变，是一种单一症状的良性运动障碍性疾病[6]。最近的研究认为ET是一种神经系统退行性疾病，小脑-丘脑-皮质环路在其中发挥重要作用，而震颤作为主要临床表现，是一种非自愿震荡运动，是常见的运动障碍，小脑-丘脑-皮质环路的振荡是震颤的一个病理生理特征[7]。但ET的病因复杂，临床表现多样，其发病机制仍未特别明确。目前研究表明小脑是ET的关键结构[6]。ET的震颤症状与小脑的过度活动直接相关，这取决于小脑通路内的电生理异常[8]，正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)与核磁共振功能成像的相关研究表明小脑参与了ET的相关病理生理学。ET的广泛临床特征如震颤、姿势障碍、平衡障碍、协调缺陷等也表明其起源于小脑[9]。虽然目前有证据证明小脑参与了ET的发生，但小脑功能障碍与ET之间的复杂关系仍不能完全明确。

中老年人常见的运动障碍性疾病，除ET外还有帕金森病(Parkinson's disease，PD)，ET是由于小脑浦肯野细胞丢失，PD是由于黑质多巴胺能神经元丢失，ET主要表现为双上肢震颤为主的孤立性震颤，PD主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势障碍等锥体外系症状。ET和PD可能具有一定的相关性，临床观察发现ET可能发展为PD，两种症状同时存在，可能与遗传、环境、感染等有关[10]，当ET患者出现嗅觉减退、震颤部位、形式、频率发生变化时需警惕发展为PD的可能[11]。与健康人群相比，ET患者发展为PD的风险增高，应该引起重视。

2 述情障碍

述情障碍(alexithymia)又称为情感表达不能，被定义为无法识别或描述自己或他人所经历的情感，是指在认知加工过程中出现的人类特有的情绪情感加工缺陷[12]。它是一种多维度的人格结构，有三个主要的方面：①难以识别一个人的感觉并将其与身体感觉区分开来；②难以向他人描述自己的感觉；③外向型的认知风格，即注意力的焦点是外部的，对内省没什么兴趣[13]。涉及注意力、记忆力、执行力、语言、行为等领域的述情障碍的研究比较强调其在认知和情感领域的潜在重要性[14]，尤其可能与视空间、执行功能相关[15]。述情障碍属于心理疾病的一种，与焦虑抑郁密切相关，有学者认为述情障碍程度越高的患者，焦虑抑郁的程度越高，述情障碍可能是焦虑抑郁的一种状态反应[16]。还有研究表明，述情障碍患者的生活质量会降低，由此产生的护理负担也会增加[17]。

在述情障碍的研究方面，Sengul 等人的研究发现，ET患者的述情障碍患病率高于正常对照组，同时还发现患者述情障碍水平越高，抑郁症状越严重，两者具有一定相关性[18]。在 PD 相关研究分析中，发现述情障碍和认知功能障碍之间存在显著相关，被视为是PD患者认知功能下降的一个重要标志，而且述情障碍和生活质量显著相关，可作为独立的参考指标[19]。目前研究表明述情障碍和认知障碍具有明确相关性，尤其在执行功能障碍和视空间功能障碍方面表现显著，这可能是由于在神经解剖学方面，两者具有着共同的病理学特征[20]。由于 认知主要与额叶功能相关，故考虑述情障碍也可能是由于额叶功能异常所引起。

目前，评估述情障碍最常用的工具是多伦多述情障碍量表(Toronto alexithymia scale，TAS-20)，Bagby 等人(1994)将TAS-20修订为20个条目，3个维度，袁勇贵等(2003)将 TAS-20修订成中文版并验证了其具有良好的信度和效度[21]。根据总分，分数越高表示述情障碍越严重，目前大多数神经影像学研究都依赖于TAS-20来评估述情障碍并阐明神经基础[22]。

葸建利等人[23]的研究发现，躯体化障碍患者存在述情障碍，同时其述情障碍与左丘脑生化物质代谢异常相关，患者组左侧丘脑 NAA/Cr 较对照组减低且有统计学意义，在一定程度上也证实了ET患者述情障碍与小脑-丘脑-皮质受损有关。

3 MRS

MRS是一种可获得分子间相互作用的无创技术，通过评估组织代谢浓度可提供生物特性相关信息[24]，测量多在1-H进行，以确定代谢物的浓度及动力学[25]，代谢物通过抑制水及脂肪可丰富信号，主要包括N-乙酰天冬氨酸、胆碱、肌酸、磷酸肌酸、脂质、乳酸、肌醇、谷氨酰胺、谷氨酸等。N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl，NAA)反映轴突及神经元的完整性，其信号的降低表明神经元的损伤或丢失，可能提示颅脑损伤[25]。胆碱(choline，Cho)是细胞膜相关的磷脂的代谢产物之一，与细胞膜的更新有关，反映活跃的细胞增殖，水平升高表明细胞增生活跃或细胞膜破裂，可能提示脱髓鞘或恶性肿瘤[25，26]。肌酸(creatine，Cr)是一种相对稳定的代谢物，反映能量系统和细胞内代谢，常作为内部参考，水平降低表明组织或主要细胞死亡[25，26]。在缺氧条件下开始进行糖酵解，可观察到乳酸浓度，提示缺血、缺氧、肿瘤等可能。

MRS作为一种探索新陈代谢的新方法，越来越多地应用于神经系统退行性疾病、癫痫、缺血性血管疾病、肿瘤等疾病的临床研究[27]。良性肿瘤的Cho/Cr较恶性肿瘤更高，考虑与肿瘤细胞增殖有关[24]，MRS也可为肿瘤的残留、复发、治疗、预后等提供指导。MRS是疾病研究中的一个重要因素，但考虑到代谢特征仅对特定疾病有特异性，必须结合临床症状、解剖等进行分析。

神经退行性病变如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、多系统萎缩、PD等，均发现NAA的减少，目前研究倾向于ET为一种神经退行性病变，MRS对ET的诊疗也有重要意义。目前小脑-丘脑-皮质网络震荡学说和神经退行性病变已成为目前ET研究的主流观点[28]，在影像学方面也有一定的证实。

2003年Pagan等人的研究发现ET患者小脑半球NAA/Cr、NAA/Cho较健康对照组减低[29]，虽然MR检查采用的是1.5T核磁共振仪，但该研究结果在一定意义上也可以说明小脑半球神经元细胞或突触数量的异常。2009年刘佳、沈加林等人[30]的研究采用3.0T核磁共振仪，得出ET组震颤症状明显侧的同侧小脑皮质NAA/Cr较对照组减低，支持ET患者存在小脑结构、功能上的异常改变。2010年吴佩军、王骐等人[31]采用3.0T 1H-MRS技术探讨ET患者双侧丘脑的代谢变化，发现ET患者双侧丘脑NAA/Cr较对照组增高，但差异无统计学意义，该研究未发现神经元损伤丢失现象，有关MRS在ET中的应用有待进一步研究。

4 DTI

DTI是一种核磁共振成像技术，通过测量脑白质纤维束中的水分子在磁场各个方向运动的差异进行重建成像[32]，用于检测大脑微观结构变化，可使用基于感兴趣区域(region of interest，ROI)的方法进行评估[33]，评估参数有各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)、径向扩散系数(radial diffusivity，RD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)等ROI包括小脑、丘脑、额叶、苍白球、壳核等[34]。

ET患者的小脑白质结构发生了重大变化，神经退行性病变也可能影响白质结构，最近研究发现ET震颤持续时间与白质完整性受损有关，白质异常与震颤严重程度相关，白质纤维受损可反应疾病的神经病理，DTI的参数可反应脑白质纤维束微观结构上的完整性，FA值降低通常表明神经病变。在脑白质中，FA值和纤维致密性、髓鞘完整性均表现为正相关[35]。既往研究也表明FA值可以敏感地反映神经细胞膜和纤维髓鞘的完整性以及白质结构的排列情况，FA值的降低可提示细胞髓鞘和轴突的完整性受到破坏。也表明了该处白质纤维排列和结构紊乱，从而使局部组织各向异性减低和FA值下降[36]。

在对ET患者皮质DTI的研究发现，右侧额顶白质的MD和ACD较对照组显著提高。并且在双侧大脑半球，丘脑，脑干和小脑半球白质中可见到轴扩散性增加。该研究为ET患者脑和小脑白质纤维的轴突崩解提供了证据。这也同时进一步证实了ET的发生与皮质-丘脑-小脑网络通路受损有关。

在DTI对ET的非运动症状的研究发现，ET伴有认知障碍患者的双侧额叶MD，RD和AD值较高，还发现执行功能与额叶白质、扣带、前丘脑放射和小脑后叶的DTI测量值有关；视空间功能与右顶枕叶的FA值相关；视觉语言记忆与前丘脑放射、下纵束、下束以及小脑后叶的FA值相关[37]。这提示ET患者非运动症状的产生与神经心理因素和额叶功能障碍有关，并且在神经心理学模式下，已经观察到患者存在额皮质下回路及小脑的破坏，因此可以推断ET患者的认知功能障碍可能与皮质-小脑回路功能异常有关。

ET患者发生认知障碍甚至痴呆的风险增加，小脑被认为参与ET的发病，而该区域在一定程度上也参与了认知功能，并与边缘结构有连接，但脑退化并不局限于小脑[38]。ET患者随病情进展可能出现认知功能障碍，主要表现为语言、执行能力、注意力、视觉空间能力等功能的下降[39]，注意力和语言受病情严重程度影响最为严重[38]。fMRI已检测到与认知功能障碍有关的静息网络的异常连接，DTI可检测ET蛋白质微观结构变化，而白质变化可能参与了ET认知功能障碍的发病机制[39]。述情障碍作为ET的一种非运动症状，和认知功能密切相关，进而可以通过DTI观察ET患者的述情障碍，以便探究两者之间的联系。

5 小 结

ET是一种常见的运动障碍性疾病，小脑-丘脑-额叶环路已成为发病机制的主流学说，患者的远期寿命虽然不会受到影响，但其生活质量会大大降低，而述情障碍作为一种容易被忽视的非运动症状，与认知功能障碍、抑郁等密切相关，应该受到更多的关注。MRS、DTI作为新型功能核磁，可以探究患者脑内代谢、微观结构的变化，进而为ET的发病机制、非运动症状的研究提供可靠的影像学支持。但MRS、DTI在ET的发病、述情障碍中扮演了怎样具体的角色，还需要进一步挖掘。