真实世界研究中随访面临的问题及解决策略

王琳琳，赵瑞霞，符 宇，刘奕兵，张容容，吕兰青，崔鸿雁，邵明义

(河南中医药大学： 1第一临床医学院， 2第一附属医院，河南 郑州 450099； 3河南中医药循证医学中心，河南 郑州 450099)

真实世界研究(real world study，RWS)是指基于真实世界数据(real world data，RWD)进行分析获得真实世界证据的研究过程[1]。其研究的价值立足于真实可靠的大数据基础，但目前通过住院或门诊病历不能满足对患者真实诊疗或疾病情况的掌握，比如生存情况、服药时间、不良反应，等等，需要进行随访工作，完善数据内容。所以随访工作具有重要意义，其真实性、完整性对能否得到真实世界证据起着决定性作用。

本研究选取2015年1月至2017年12月在河南省5家三级甲等医疗机构住院治疗的原发性肝癌患者作为研究对象，采用被动随访(病史查阅)与主动随访(电话随访)相结合的模式[2]，查阅并记录2015—2018年的住院和门诊病历获得诊疗信息及就诊时间，于2018年11月至12月对所有患者进行集中电话随访。若电话随访成功，就将电话随访日期作为末次随访时间；若电话随访失败，需将2018年中的末次就诊时间作为末次随访时间；若电话随访失败，又无2018年就诊记录，则视为失访。此研究共纳入患者2 068例，死亡664人，生存846人，随访1 510人，失访558人，随访率73.02%。其中主动随访(电话随访)956人，占比46.23%；被动随访(门诊+住院)554人，占比26.79%。电话失访原因包括：①患者或家属手机停机、空号、关机、无人接听；②患者或家属拒绝接受随访；③医院首页记录电话错误、无电话；④研究者未标明原因和录入误差。基于此，本文将对RWS随访过程中遇到的问题进行分析与总结，并对解决方法提出相应的探讨。

1 RWS随访过程中的常见问题

随访作为RWS结局数据收集的重要一环，其随访率的高低，数据收集的完整性、准确性，随访工作的安排，都将影响RWS的质量。具体问题分析如下。

1.1 失访率偏高

失访率偏高的原因可从患者、随访者、研究方式3个方面分析。

患者方面包含：①客观因素。患者已死亡，或患者及家属更换联系方式，或拒绝接听电话，导致无法联络。②主观因素。患者或家属因地域、经济、就诊体验等因素选择其他医院，导致被动随访失败；或因对医院医疗服务不满；或因对随访的意义不重视[3]；或因亲属已逝心情悲痛；或因家属不了解具体情况，导致电话随访失败。

随访者方面包含：①客观因素。原始病历中联系方式的空缺与错误，或者随访人员所采集的联系方式错误。②主观因素。随访问题设置不当，不足以得到清晰的答案；随访人员沟通方式不当，对患者或家属情绪照顾不周，不能进行良性沟通[3]；随访人员专业性不足[4]，且非患者的直属医生，无法获得患者及家属信任。

研究方式方面包含：①电话随访方式的局限性。随访内容不宜过多，只能设计较为简洁的问题[3]，一方面复杂问题会使患者或家属对问题理解不清，无法做出准确回答；另一方面若随访时间过长，患者或家属会产生厌烦心理，致使不愿回答或应付回答。受电信诈骗的影响，受访者不愿接听陌生电话，尤其是老年人，导致无人接听的情况较多。②被动随访方式的局限性[5]。患者受地理位置、医保因素或个人选择影响，会更换就诊医院，而各个医院之间信息并不互通，导致数据空缺。③研究设计的局限性。此次研究的随访目的是为了收集数据，对患者的治疗而言没有益处，患者或家属的配合性较差。对部分患者而言随访时间设定距离患者出院日期久远。

1.2 随访内容不完整、不准确

随访的目的是获得患者生存情况和相关治疗措施，即便联系到患者或家属，但未能完整、准确地获得所需信息，随访仍为失败。比如，对于已逝患者的家属，受情绪影响，患者家属给予死亡信息后不再愿意回答其他问题，导致部分随访内容缺失。而随访时间距离出院时间久远，或者受访人对具体治疗情况不清楚，则会导致出现死亡时间模糊，服用药物不详、时间不详，具体治疗经过不清，产生回忆偏倚[6]等问题。尤其中医治疗更加复杂，需要患者不断地到门诊复诊调整用药，而受限于汤药口感、居住地较远等问题，患者往往处于间断服用中药的状态，难以精确统计中药的服用时长。

1.3 随访的时间和人力成本高

RWS的特点为大样本量，无论是查找复诊记录，还是电话随访，都需要耗费大量的人力、时间，当样本数量极大、观察时间较长时，随访工作则难以进行或随访质量下降，影响研究结果。

2 随访问题对RWS的影响

RWD来源多样，但无论是门诊电子病历系统、医保系统、疾病登记系统、还是来自移动设备端的数据[1]，都只是患者诊疗数据的一部分，且系统之间无法相互关联，因此，加强随访工作，有利于：①获取关键数据结果：通过随访患者本人及家属获取研究需要的重要节点数据，使研究具有完整性，增加证据可信度；②提高数据准确度：通过询问患者在家的服药情况或在其他医院的相关治疗情况，明确患者的治疗过程，弥补住院病历数据的不足；③关键数据溯源：对于重要的关键变量可通过随访的方式进行核对修改，确保数据真实可靠。然而RWS是立足于患者诊疗过程数据全面性与真实性的研究，失访率高、不完整、不准确的随访数据将使研究价值大打折扣。例如：①关键数据缺失[7-8]：关键数据缺失对RWS的影响与临床试验研究相似，对于部分疾病，患者需要经历漫长的治疗过程，在患者失访的情况下，将面临结局数据的缺失，影响结论的真实性，不能产生证据，且当电子病历数据作为RWD来源时，研究者默认这份数据是真实而准确的，但实际上电子病历书写质量一直是影响数据真实性的重要因素，比如首页中患者基本信息的缺失[9];②数据严重误差：药物暴露的时间无法准确测量或被记录[6]，由于记忆偏差，患者提供的可能是错误的服药时长，若将该患者归到服用药物组，就会产生严重的数据误差。

3 基于RWS的随访方式探索

RWS的临床随访数据来源丰富，数据量巨大，涉及患者人数多，且研究目的各有不同，对随访内容的要求也随之不同，需要根据需求设计不同的随访方式。针对临床诊疗方面的RWS，研究原则都是要尽可能接近真实世界临床实践，随访的根本目的是尽可能完整地掌握患者的真实诊疗信息、疗效反应及结局指标。故如何才能更完整、准确、高效、长期地收集数量巨大的随访数据是进行临床诊疗方面RWS需要解决的问题。借鉴以医院为基础的肿瘤登记研究[10]相关经验，从随访的必要内容和随访质量两方面进行探索，以期得到医患双赢的局面。

3.1 真实世界随访研究的必要内容探索

3.1.1 多样化随访方式探索 没有任何一种单一的随访方式能做到全面收集完整的随访信息，均各有利弊[2]，故针对全面收集数据的目标，仍需要结合被动与主动模式。信息化的快速发展为随访方式的改革提供可能。①医院出院随访系统的开发与应用[11-13]。利用住院与门诊病历信息，建立患者出院随访系统，系统功能应包含该患者是否需要随访或复诊，生成需要随访的患者名单，随访时间提醒，随访方式选择，随访信息填写等，搭设医患APP端口，系统化进行随访管理，建立随访档案；②互联网平台随访[14-15]。充分利用微信等互联网通讯平台，定期向所有患者发送信息提示患者按时复诊，或发送随访问卷，对没有复诊或者未作答问卷的患者及家属再进行单独发送微信信息或电话随访，降低通信随访基数；③大数据平台的建立[16]。通过不同医院就诊信息的汇总，开发以患者为主导的开放式随访大数据云平台是未来信息化的趋势，可解决被动随访方式的局限性。通过有效地安排与管理随访工作，可大大提高随访效率，降低人力、物力、时间、资金成本。

3.1.2 设定合理的随访时间与频率 做随访研究要设置明确的时间作为观察起点，终止时间和随访频率根据疾病情况和研究目的不同进行选定[17]，可考虑疾病复发风险[18]、疾病阶段特点[19](肿瘤患者随访信息平台的构建与应用)、治疗方式及药物特点[20]等因素。徐宇明、温登瑰等[21-22]的研究提示随访距出院时间越长，随访率越低，所以需要平衡出院后随访间隔时间、随访频率、随访人力、时间成本等因素，以提高随访率。

3.1.3 设计周全的随访内容 临床诊疗方面的RWS，应根据研究目的设计随访量表，确保问题精确、简练，不会引起歧义，量表的项目及答案应由相关疾病临床专家讨论决定，并进行信度、效度检验[17]。比如以治疗肿瘤的疗效评价为目的的研究，随访应明确询问患者是否生存，患者的死亡时间，患者具体在哪一个时间段内做了怎样的治疗，服用了什么药物，药物的服用方式，条件允许的情况下可进行生命体征测量、相关检验、检查、生活质量量表的评价，明确是否有并发症、不良反应或出现其他疾病等。

3.2 提高随访成功率的注意事项

3.2.1 随访过程要体现人文关怀 人文关怀体现在对患者、家属、随访人员三个方面[23]，目的是使患者与家属愿意积极配合随访工作，随访人员愿意积极进行随访工作。无论是哪种疾病的患者，都饱受着身体和精神的双重折磨，面临各方面的压力，而危重症患者面临死亡威胁，则痛苦更甚[24-27]。家属是患者最主要的照顾者和情感支持者，也忍受着巨大的心理痛苦和精神压力，生活质量受到极大影响[28]。因此，随访者不管是面对患者还是家属都需要注意言行举止，给予对方尊重、安慰、鼓励与关怀，甚至是谅解。随防人员在随访过程中可能会遇到患者疾病恶化或者死亡，家属无比悲痛，会拒绝随访甚至迁怒于随访人员，所以也需要积极地对随访人员进行心理疏导与培训。

3.2.2 使患者在随访中受益 配合随访需要耗费患者及家属的时间、精力甚至是金钱，若能使患者在随访过程中受益则会大大提高配合随访的积极性。比如：①提供延续性护理服务[29]，指导患者回家后的用药治疗，促进患者康复；②提供专业的疾病、护理知识咨询、心理疏导等服务，可借助网络平台发布相关知识，帮助患者和家属正确地了解疾病；③若有充足的课题经费，可对配合随访的患者及家属提供奖励，以资鼓励；④提倡构建亲密和谐的医患关系，使患者和家属出于友好的心态分享患者的诊疗经验。

3.2.3 随访人员的安排与培训 真实世界随访研究往往需要相对长期频繁地随访患者，随访人员的固定性和专业性将影响患者对医院和治疗方案的信任度，影响随访率[3]。固定人员[4,30]：设立固定的随访人员长期频繁地与患者沟通更容易建立相互信任友好的随访关系。专业性要求[4]：随访过程中不可避免地会遇到患者或家属咨询有关疾病或者用药的相关知识的情况，若能及时解答并给予指导，会使患者自觉受益，增加信任度，积极配合随访。规范化培训：无论随访者是临床医师、护士还是学生，都需要通过专业知识、心理疏导、沟通技巧、问答统一等相关内容的规范化培训提高随访技巧。

3.2.4 尊重患者、保护隐私及数据安全 临床随访礼仪基本的原则是尊重为本 、平等交流 、真诚关怀[31]。随访者需要尊重患者的人权和知情权，并有义务保护患者的隐私。未来随访档案会普遍以数据的形式存在，而在信息化时代数据代表着利益[32]，一旦疾病相关的隐私遭到泄露，患者及家属将承受巨大的痛苦，故在未来能否保护患者的隐私不被泄露，将成为患者是否愿意接受随访的重要影响因素。

4 结语

RWS的随访方式尚处于探索过程中，作为获取RWD的重要一环，需要进一步完善操作流程。本研究发现通过查阅病历和电话随访相结合的模式，仍面临着失访率较高，数据内容不完整、不准确，随访时间长，人力不足等诸多问题。提出利用信息技术手段发展多样化、规范化、准确化随访途径的同时，强调随访作为医患沟通的一种情景，需要从人文关怀的角度密切关注医患双方的需求，在以患者为中心的前提上实现互利共赢，提高RWS真实性、可靠性。相信随着高科技技术的发展和以患者为中心的人文主义精神的发扬，随访将不仅作为数据收集的方式，还将为提高治疗疗效，改善医患关系做出贡献。