宫颈癌术后使用依诺肝素抗凝延迟出现严重皮肤坏死一例

李思瑾 何泽阳 李海盈 王小俊 周英 李道成

【摘要】 低分子肝素具有生物利用度高、半衰期长、不良反应少、使用方便等优点，被广泛应用于妇科肿瘤术后预防下肢静脉血栓形成。但在临床中发现有部分人群使用后出现皮下淤斑，大部分在停药后能自行消退。该文报道一例49岁女性患者，宫颈癌术后使用低分子肝素抗凝，致严重皮肤坏死，并继发窦道形成。该例患者诊断为宫颈中分化鳞癌IB3期，术后因并发下肢深静脉血栓形成，使用依诺肝素钠注射液抗凝共14 d，停药近1个月后出现右下腹淤斑肿块，考虑皮肤坏死，经换药处理7个月方愈。该例提示在使用依诺肝素过程中应注意其皮肤坏死不良反应。

【关键词】 低分子肝素;依诺肝素;皮肤坏死;宫颈癌;下肢静脉血栓;术后

A case of delayed skin necrosis caused by enoxaparin anticoagulation after cervical cancer surgery Li Sijin，He Zeyang， Li Haiying， Wang Xiaojun，Zhou ying， Li Daocheng. Center for Women and Children， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China

【Abstract】 Low-molecular-weight heparin has multiple advantages of high bioavailability， long half-life， few side effects and convenient use， which has been widely applied in the prevention of lower limb venous thrombosis after gynecologic tumor surgery. However， in clinical practice， partial patients present with subcutaneous ecchymosis induced by drug use. Most of them can regress spontaneously after terminating drug use. In this article， a 49-year-old female patient， who was diagnosed with cervical cancer， developed severe skin necrosis and secondary sinus formation caused by use of low-molecular-weight heparin after cervical cancer surgery. She was diagnosed with cervical cancer（IB3 FIGO stage G2）， and treated with enoxaparin sodium injection for 14 d because of deep venous thrombosis of the lower limbs. At 1 month after withdrawal of drug use， she presented with plaque mass in the lower abdomen. The possibility of skin necrosis was considered， which was cured by the ostomyist for 7 months. This case prompts that the risk of skin necrosis should be considered during use of enoxaparin.

【Key words】 Low-molecular-weight heparin; Enoxaparin; Skin necrosis; Cervical cancer; Low limb venous thrombosis;

Post-operation

低分子肝素被廣泛应用于妇科肿瘤术后预防下肢静脉血栓形成，临床不良反应多见于皮下淤斑，但大部分在停药后能自行消退。本例宫颈癌术后使用低分子肝素抗凝，致严重皮肤坏死，并继发窦道形成是极其罕见的，现报道如下。

一、主诉及病史

患者女，49岁。因“发现右下腹淤斑5 d，加重伴剧烈疼痛1 d”于2018年11月13日（停用那曲肝素后近1个月）入院，出院期间无烫伤、外伤、使用口服、注射类和外用药物史。2个月前因“白带增多并带血丝4个月”就诊于我院，确诊为宫颈中分化鳞癌IB3期，于2018年9月28日行腹式广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫，术程顺利，未出现大血管损伤，术后予那曲肝素配合气压治疗，出现下肢深静脉血栓，住院期间未发现明显皮肤淤斑，予依诺肝素钠抗凝治疗14 d

后出院，嘱患者出院后服用利伐沙班3个月。

二、体格检查

体格检查：体温36.5℃，脉搏92次/分，呼吸16次/分，血压144/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右下腹可扪及一大小约8 cm×6 cm紫黑色淤斑肿块，境界清，边界不规则，表面可见数个散在血疱，周围皮肤紧绷，潮红压痛（++），皮肤温度升高（图1A）。

三、入院后实验室及辅助检查

血红蛋白76 g/L，血小板315×109/L， 凝血酶原时间12.6 s， 国际标准化比值1.05， 活化部分凝血活酶时间29.1 s， 纤维蛋白原-C 2.42 g/L， D-二聚体49.81 mg/L。取皮肤表面渗液作细菌、真菌培养均阴性。彩色多普勒超声（彩超）示右下腹壁皮肤及皮下软组织水肿伴炎症反应（图1B）。盆腔MRI示下腹部皮下脂肪层明显肿胀，右侧明显，考虑水肿可能性大，局部血肿未排除（图1C）。

四、诊疗经过

予炉甘石洗剂擦拭周边潮红区域，然后33%硫酸镁溶液湿敷表面淤斑处，配合中药清热解毒，消散疔疮。换药使用聚维酮碘膏、金黄散合喉风散外涂皮肤破溃处，予医用凡士林纱块及无菌敷料覆盖。入院11 d右下腹淤斑局部水疱破裂，见浅红色肉芽组织，并有少量暗红色血痂，渗液减少（图1D）。入院22 d，右下腹淤斑仍存在，其中约4 cm×3 cm范围已结痂，嘱患者门诊继续换药处理，予出院。之后门诊换药，出院后1个月，右下腹淤斑范围缩小，局部见新鲜肉芽组织生长，在换药处理过程中发现瘘道形成（图1E），出院后7个月伤口方愈合（图1F）。

讨 论

低分子肝素是被广泛应用于临床的一种抗凝药，其抗凝血的机制是催化灭活凝血因子Ⅱa、Xa和ⅠXa，其抗血栓的机制是以抗凝血为主，与血浆蛋白和细胞的相互作用有关[1]。根据美国国立综合癌症网络发布的《肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病》及我国发布的《我国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防治疗共识》，恶性肿瘤属于静脉血栓栓塞症的高危因素，推荐使用低分子肝素预防静脉血栓栓塞症。2019年加速康复外科妇产科/肿瘤科围术期管理指南推荐妇科肿瘤患者术后采用低分子肝素联合有效气动压迫装置预防术后静脉血栓栓塞症形成，且对于高风险患者推荐低分子肝素使用至28 d[2]。

在皮肤相关不良事件报道上，低分子肝素与利伐沙班、普通肝素相比要少，最常见是皮下出血，大多不严重，停药后能自行好转[3-4]。有文献提到关于低分子肝素引起的严重不良反应，其中血小板减少症（HIT）、出血性大疱性皮肤病、皮肤坏死值得引起注意[5]。

Tietge等（1998年）报道首例低分子肝素所致的不伴有HIT的皮肤坏死病例，改为给予阿司匹林后皮肤大疱自行愈合。Handschin等（2005年）则发现低分子肝素诱导的皮肤坏死可能存在报道不足的问题，有4例伴随血小板减少，其可能作为HIT综合征的一部分发生，但一半患者血小板正常，故也可能涉及其他病理机制，包括过敏反应和局部创伤。

Yazbek等（2012年）报道了1例患有SLE和抗磷脂抗体综合征的女性，在接受子宫切除术后使用依诺肝素，出现乳房和其他部位的大面积坏死，在停用依诺肝素，使用皮质类固醇治疗后病情才有所改善，因此对于具有潜在免疫疾病的患者使用低分子肝素可能风险更高。

Leone等（2012年）报道了1例患有糖尿病、高脂血症的男性患者皮下注射帕纳肝素钠，在第3次注射期间，出现广泛疼痛和面部皮疹，随后昏迷，最后证实为两种基因突变（即凝血酶原G20210A和MTHFR突变）携带者，停用帕肝素钠和支持治疗后完全康复。

据文献报道，在减少低分子肝素引起的不良反应方面可考虑：①改变剂型，可采用肝素的水凝胶、纳米颗粒、含有肝素的聚合物生物材料等;②使用更低分子量的肝素，磺达肝素是一种超低分子肝素，抗FXa活性较高，半衰期较长，具有与普通肝素和低分子肝素中发现的相同的抗凝血酶Ⅲ结合序列，但不良事件发生率明显低于普通肝素和低分子肝素;③可考虑使用其他口服抗凝药，如香豆素、水蛭素及阿司匹林，但其相关皮肤不良反应，还有是否发生交叉反应，尚需进一步评估[6-9]。

本例为49岁宫颈恶性肿瘤术后患者，使用依诺肝素后，在原低分子肝素注射部位而非手术开关腹区域延迟出现右下腹的淤斑肿块，并且反复追问患者及家屬，出院期间无烫伤、外伤、使用口服、注射类和外用药物史，实验室检查不支持HIT和皮肤细菌、真菌感染，盆腔MRI和局部彩超的影像学考虑皮下水肿，不能完全排除血肿形成，之后淤斑表面形成水疱，破裂后见新鲜创面，在换药处理过程中发现瘘道形成，7个月尚愈，而这种情况未曾有文献报道过。因该患者合并下肢深静脉血栓形成，故予换用利伐沙班抗凝治疗后好转，术后本拟辅助外照射放射治疗，因右下腹皮肤损害未予放射治疗，使用化学治疗2次替代，随访至今，尚未复发。该患者术前具有D-二聚体明显升高、恶性肿瘤病史及化学治疗等高危因素，可能与使用低分子肝素后出现皮肤严重不良反应有一定关系，但除此之外，其延迟出现，坏死严重，无自限性的特点值得引起重视。本例提示在恶性肿瘤术后使用低分子肝素预防静脉血栓栓塞症时，还是要注意药物剂型及用药方法，降低不良事件的发生率。

参 考 文 献

[1] Gray E，Hogwood J，Mulloy B.The anticoagulant and antithrombotic mechanisms of heparin.Handb Exp Pharmacol，2012，（207）：43-61.

[2] 孙大为.妇科手术加速康复的中国专家共识.中华妇产科杂志，2019，54（2）：73-79.

[3] Jameson S S， Rymaszewska M， Hui A C，et al.Wound complications following rivaroxaban administration a multiccenter comparison with low-molecelar-weight heparins for thromboprophylaxis in lower limb arthroplasty. J Bone Joint Surg Am，2012，94（17）：1554-1558.

[4] Alban S.Adverse effects of heparin. Handb Exp Pharmacol，2012，207：211-263.

[5] Govind B，Gnass E，Merli G，et al.Hemorrhagic bullous dermatosis：a rare heparin-induced cutaneous manifestation.Hosp Pract，2016，44（2）：103-107.

[6] Liang Y，Kiick K L.Heparin-functionalized polymeric biomaterials in tissue engineering and drug delivery applications.Acta Biomater，2014，10（4）：1588-1600.

[7] Liu Z，Ji S，Sheng J，et al.Pharmacological effects and clinical applications of ultra low molecular weight heparins.Drug Discov Ther，2014，8（1）：1-10.

[8] Tietge U J，Schmidt H H，Jäckel E，et al. Low molecular weight heparin-induced skin necrosis occurring distant from injection sites and without thrombocytopenia. J Intern Med，1998，243（4）：313-315.

[9] 袁小旭，钟文文，瞿虎，等.下腔静脉、髂外静脉节段性切除且不重建血管在复杂腹盆腔肿瘤手术中的应用（附视频二维码）.新医学，2021，52（9）：666-671.

（收稿日期：2021-06-25）

（本文编辑：杨江瑜）