制药企业在过度医疗化中角色之辩证探讨*-以高血压为例

吴静依 李鹏飞②

2017 年，美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）和 美 国 心 脏 病 协 会（American Heart Association，AHA）联合发布了新版高血压诊疗指南（ACC/AHA 指南）。这一指南广泛下调了高血压的诊断标准、降压治疗的适应证标准和降压治疗的达标标准。由于可能存在对于高血压的“过度诊断”和“过度治疗”（也即过度医疗化），新版指南一经发布即在学术界引发了广泛的争议和讨论。由于利益相关性较强，制药企业时常面临贩卖疾病和推动过度医疗的质疑。本研究将以高血压为例，系统性地探讨制药企业在疾病医疗化进程中的角色，及其所产生的积极或消极影响。

1 高血压的医疗化

1999 年发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）的一篇题为《50 年前的今天》短文，回顾了1945 年富兰克林 · 罗斯福总统逝世时的新闻报道-被白宫医生描述逝于“晴天霹雳”的致死性脑出血[1]。然而，早在1937 年罗斯福的血压就出现了162/98mmHg的记录；1941 年出现了188/105mmHg 的记录；直至1945 年他出现剧烈头痛时，血压已经高达300/190mmHg。为什么罗斯福在长达8 年的时间内反复出现如此之高的血压，还被医学专业人士认为出现致命性脑出血是“晴天霹雳”呢？这与在现代医学的发展历程中，对于高血压的认知有关，本质上也就是高血压的医疗化进程。

目前学术界对于医疗化这一术语并没有一个统一、通用的确切定义。实际上，由于过度医疗化这一现象的存在，对于医疗化的定义与认识较易带有负面色彩。如在一些文献中，医疗化（medicalization）被定义为“将一个正常的生理过程或行为医学化”[2]。文献中对于医疗化的定义较为客观、中性的是Conrad[3]提出的医疗化定义“以医学术语界定，使用医学语言描述，基于医学框架理解，或使用医学干预进行治疗，即为医疗化”。这一定义并未赋予医疗化任何负面的含义。

高血压的医疗化则是一个曲折的过程。在1945 年时，医学界普遍并不认为高血压是一种会导致不良临床结局的疾病。相反，当时多数的医生认为，高血压对于保持血液通过硬化的血管进入重要器官是非常必要的。例如，当时知名的心血管专家Paul White 医生在心脏病经典的教科书中写到：“在目前的知识体系中，针对高血压的治疗是困难的、近乎无效的……即使存在有效的治疗手段，也不应该干预高血压，因为这是重要的代偿机制”[1]。也即，在当时的医学界，并未将高血压定义为疾病，或者并未将其医疗化。在罗斯福逝世3 年后，美国弗莱明翰心脏研究（Framingham Heart Study，FHS）正式启动，在其后的10 余年时间内，其研究围绕高血压对于心血管疾病、脑卒中等不良临床预后的风险提供了大量的科学证据。随后有大量的队列研究和临床试验研究进一步证实高血压对于个体健康的危害以及降压治疗对于降低健康风险的获益[4]。医学界才逐渐认识到，高血压并不是生理现象，而应该将其定义为疾病，并应用药物进行干预。高血压由此正式进入医疗化。

2 制药企业在医疗化中的积极影响

随着高血压的医疗化，医学界对于降压治疗的研究逐渐增加，而在1945 年前后医学界尚缺乏有效的降压药物。高血压的医药化进程由此启动。医药化可以看作是医疗化的延伸概念，是医疗化的结果或是其中的一个亚类。医药化（pharmaceuticalization）具体可定义为“不仅将某种现象视为医学问题，而且认为需要应用药物治疗”[5]。而制药企业则在高血压从医疗化向医药化推进的过程中发挥着重要的作用。

高血压的医疗化与相应治疗药物的缺乏共同促进了制药企业对于降压药物的兴趣，进而推动了多种有效降压药物的出现。例如，20 世纪60 年代的利尿剂、70 年代的β 受体拮抗剂、80 年代的钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂、90 年代的血管紧张素受体拮抗剂等降压药物相继出现。高血压的医药化及其有效治疗方法的涌现随即推动了政府对于高血压的宣传与管理工作。1972 年美国政府开展“全国高血压教育项目”，向医务工作者和公众宣传高血压的危害以及降压治疗的获益。与此同时，制药企业为拓展药物市场也开展了一系列高血压疾病的宣传和降压治疗的推广活动。时至今日，高血压已经是医学研究的重点领域和热点领域，相关研究证据不断涌现，相关临床诊疗指南也在持续发布和更新。诸多知名的制药企业都有自己的降压药物品种，并且成为重要的经济收入来源。政府和制药企业对高血压及降压治疗的宣传无形中为高血压的“医疗化”起到了正面的推动作用。根据美国疾病预防控制中心的数据，从20 世纪70 年代中期开始，美国一般人群中心血管疾病和脑卒中的发病率呈现显著的持续下降趋势[6]。这充分体现了高血压的合理“医疗化”与“医药化”，制药企业的合理积极参与对于人群健康带来的获益。

3 制药企业在医疗化中的辩证角色

ACC 和AHA 于2017 年联合发布的新版高血压诊疗指南对高血压的诊断、治疗适应证和治疗达标值做了广泛调整。具体内容包括：（1）下调了高血压的诊断标准。从以往的140/90mmHg 下调为130/80mmHg；（2）下调了降压治疗的适应证标准。60 岁～65 岁以上老人其治疗适应证从血压≥150/90mmHg 下调为≥140/90mmHg，65 岁以上老人其治疗适应证下调为≥130/80mmHg，增加了血压≥130/80mmHg 且已有动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）史 或ASCVD 10 年 预 测发生风险＞10%作为高血压治疗适应证之一；（3）下调了降压治疗达标值。降压治疗的达标值不再区分人群与基础血压值，统一下调为130/80 mmHg。一项发表在《英国医学杂志》（The British Medical Journal，The BMJ）的权威研究证据显示，按照ACC/AHA 新版指南定义，美国和中国45 岁～75 岁人群中的高血压患者将会分别增加26.8%和45.1%；此外在美国和中国将会相应新增750 万和5 530 万患者需要接受降压治疗，同时会新增1 390 万和3 000 万患者需要接受强化降压治疗[7]。新版指南可能给医疗卫生体系带来巨大的高血压诊疗负担引发了不同学术组织关于过度医疗化的广泛讨论和批评。

美国医疗卫生改进研究所将过度医疗化（over-medicalization）定义为“无视科学合理性和患者意愿，基于过时的医疗习惯、供应导向行为和对科学的漠视，强制患者接受无用的医疗服务”[8]。学术界对ACC/AHA 新版诊疗指南可能引起高血压过度医疗化的质疑主要包括：（1）下调高血压的诊断标准，将原来的低风险人群定义为高血压患者，导致患者被置于疾病标签的心理压力中[9-10]。（2）推荐没有充分证据支持获益的人群接受降压治疗或强化降压治疗，使患者暴露于过度治疗的潜在副作用。例如，仅基于 美 国 的 收 缩 压 干 预 试 验 项 目（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）的随机对照临床试验在未合并糖尿病的心血管疾病高危患者中观察到了强化降压治疗能够获益，ACC/AHA 新版指南即对于强化降压治疗的推荐进行了广泛修订；但实际上，不少在合并糖尿病或心血管疾病的中低危人群中开展的相关研究并未观察到强化降压的获益[7]。（3）指南采纳的研究证据在患者对于降压治疗的意愿以及降压治疗可能导致的副作用方面存在显著的低估现象[11]。（4）上述低风险人群与无充分证据接受降压治疗的人群，其过度医疗化可能会分散高风险人群的诊疗资源，而高风险人群的诊疗则可以带来更高的健康收益。

尽管新版高血压诊疗指南对诊疗标准的下调可能会引起高血压的过度医疗化，由此给个体健康和医疗体系带来一系列负面影响，过度医疗化却无疑会给制药企业带来巨大的商业利益。ACC/AHA 新版诊疗指南是由非常权威的学术机构联合发布的，在参与指南制定的机构中也并未见到制药企业的身影，然而该指南的制定仍然可能会受到制药企业的潜在影响。具体来讲，指南制定的依据主要为临床试验，而大部分高质量的、关于降压治疗的随机对照临床试验均由制药企业资助，这与随机对照临床试验的高昂花费有很大关系。一项来自德国的实例研究[12]基于专家评审的方法调查制药企业对指南制定的影响，结果显示研究关注的两种药物相关指南的制定中，都显示出了制药企业的操纵和影响，而这些指南均来自权威的学术机构。此外，该研究也显示尽管80%～100%的指南均宣称不存在利益冲突，但如果关注参与指南撰写的作者，则高达90%的作者均与制药企业存在经济关联。另一项来自美国的研究基于文献系统综述了解假性成瘾这一现象的医疗化倾向[13]。假性成瘾是20 世纪末美国阿片类药物滥用导致的患者感觉疼痛治疗不足而非药物成瘾的一种现象。假性成瘾实际上是疼痛过度医疗化的负面结果之一。该项研究结果显示，近半数假性成瘾相关的研究声明了制药企业的资助，支持假性成瘾应当医疗化的研究中近1/3 的研究接受了制药企业的资助，而质疑假性成瘾医疗化的合理性的研究则均未表示有接受制药企业的资助。

由于过度医疗化可能带来的巨大利益，制药企业或有意或无意地过度参与一定程度上推动了疾病的过度医疗化。例如，制药企业在药物推销过程中可能会不自觉地夸大疾病的严重性和发生率；或夸大药物的适用范围与安全性，低估其副作用；或将正常的生理现象（如秃顶）、疾病的风险因素（如骨质疏松）、个人或社会问题（如社交恐惧症）等非医疗问题医疗化[14]。而在人群对健康的关注度日益增加的大背景下，此类药物推销行为进一步推动了过度医疗化进程[15]。由此不难理解为什么精神学领域是当今过度医疗化的重灾区。上述过度医疗化现象中，后两种现象又可以被称为贩卖疾病或制造疾病。贩卖疾病（disease mongering）最早在1992 年由美国一位医学新闻工作者Lynn Payer 提出，可以被定义为“为了经济利益而扩大疾病的诊断范围”[16]。西班牙的一项研究详细探讨了制药企业如何借助于临床试验间接导致了高胆固醇作为贩卖疾病对象的过程[17]。高胆固醇作为心血管疾病的明确危险因素，于19 世纪60 年代即受到制药业关注，制药企业开始尝试研发降低胆固醇的相关药物。但由于缺乏明确的临床症状或相关指标，医疗领域对于高胆固醇的诊断阈值并没有确切定义，因此相关药物的临床试验并未获得明显的健康受益。1985 年，洛伐他汀在临床试验中被证实对于遗传性高胆固醇人群（有明确的病理机制）有明确的临床疗效，这一结果为制药企业研发降低胆固醇药物提供了突破口。此后从1986 年～1997 年，降低胆固醇药物的相关临床试验中高胆固醇的诊断阈值从240mg/dL 不断下降至100mg/dL，制药企业也由此将降低胆固醇药物的适应证人群不断扩大。

NEJM 前任总编辑Marcia Angell 就曾在其著作《制药业的真相》一书中论述了制药企业在推动疾病过度医疗化和贩卖疾病中的影响，在作者看来，过度医疗化与贩卖疾病已经让我们变成了一个用药过度的社会，制药企业通过伪装成后续医学教育的推广给医疗领域的从业者和研究者灌输药物信息；患者也被制药业的广告进行了很好的教育，经过教育后，患者如果离开医生办公室的时候没有得到药物处方，则会认为医生没有尽到职责，结果就是许多本来可以用其他更好的方式治疗的患者都选择了使用药物。高血压的过度医疗化结果，可能正与上述制药企业推动的过度医疗化结果类似，导致人群健康损害，降低医疗资源的综合效用。由此可见，制药企业在医疗化进程中的角色存在一定的辩证性：制药企业的合理积极参与推动合理医疗化，由此带来健康获益；而由利益驱动的制药企业的过度参与导致的过度医疗化不仅会减少已有的健康获益，而且可能会导致健康损害。

4 医疗化治理

医疗化本身作为一个中性概念，适度则有益，过度则有害。为了人群健康获益的最大化，我们应采取合理的医疗化治理手段，促进制药企业在推动合理医疗化中的积极作用，而尽可能抑制其推动过度医疗化而导致的负面影响。

医疗化治理的首要任务应是明确合理医疗化的评估标准，帮助制药企业在参与医疗化过程中把握合适的平衡度。1989 年，美国生物伦理学专家Beauchamp 和Childress在《生物医学伦理学原则》一书中首次提出并论证了四大生命伦理原则：尊重自主原则、不伤害原则、有利原则和公正原则，这四大原则已经得到国际伦理学界的广泛认可和接受[18]。合理医疗化的评估应首先符合上述四大伦理原则。此外，波兰华沙大学生物伦理学家Kaczmarek 教授[16,19]也对合理医疗化的评估提出了三大标准：（1）综合考虑某种现象医疗化后的危害性、充分性、有效性和安全性，评估其医疗化的综合效益；（2）基于医疗化证据是否有相应的生物学机制支持，评估其医疗化的合理性；（3）评估医疗化的研究证据是否综合考虑到人群的异质性。

基于上述合理医疗化的评估标准，可制定相应医疗化治理政策与措施，促进制药企业在推动合理医疗化中的积极作用。首先，政府应制定相应政策鼓励并监督制药企业按照上述标准开展相关医药研发和市场推广工作，以避免制药企业基于利益驱动而造成疾病的过度医疗化与医药化。其次，为了解决疾病医疗化和医药化相关指南的研究证据所来源的临床试验主要由制药企业资助，因而与制药企业存在利益相关性的困境，应制定一系列临床试验结果和临床指南的发布规范，尽可能保障临床诊疗指南制定过程的客观、独立、公正和科学可靠性[16]。例如，要求公开临床研究的数据，保证其研究证据能够接受独立的评估；要求如实注明研究的可能利益冲突关系；要求相关医疗机构及组织在实施新版指南前应严格评估其对目标人群可能带来的综合影响[20]。尽管已有一些相关措施落地实践，但距离达到推动合理医疗化的目标仍有巨大的挑战。

5 结语

制药企业是医疗行业发展的重要一环，制药企业的合理积极参与对于推动适度医疗化尤为关键。由于制药企业与过度医疗化存在一定的利益关联，正确驱动制药企业致力于基于证据，而非基于利益的医疗化，规范制药企业在医疗化进程中的角色，需要政府、学术研究者、临床从业者和制药企业的共同参与和努力。许多疾病的医疗化确实为人类的健康和长寿做出了重要贡献，然而任何一种医疗化都有其平衡范围，只有在适合的时间、针对适合的人群、保证适合的用量和使用途径，疾病的医疗化才能显示出最大化的正面效应。