急性脑卒中患者血清生物标志物GFAP、MMP-9、UCH-L1的研究进展

黄信鸿，刘惟优，钟田雨，刘子由，张紫玉，朱婷婷，沈志明

（1.赣南医学院第一附属医院；2.教育部心脑血管疾病防治重点实验室；3.国家老年疾病临床医学研究中心江西省分中心；4.赣南医学院第一附属医院精准医学研究中心，赣州 341000）

据相关调查显示，我国脑卒中发病率位居全球首位，且与美国相比，脑卒中发病率高出一倍之多。某研究对我国国民死因调查结果显示，脑卒中是我国国民的第一位死因。较高的发病率、致残率、病死率乃是危害人民生命健康的元凶之一。脑卒中的尽早诊断与治疗尤为重要[1]，另外患者的预后是否良好对降低疾病致残率和致死率起到关键之作用。多数学者发现，血清生物标志物可以为脑组织及其他系统疾病快速诊断、治疗与预后评估起到极为重要的作用，许多学者也致力将研究的重点放在探讨生物标志物与脑卒中之间的关系上，最常见的血清生物标志物有胶质纤维酸性蛋白（GFAP），基质金属蛋白酶-9（MMP-9），泛素羧基末端水解酶Ll（UCH-L1），这三种标志物对脑卒中的诊断、治疗及预后具有较高的评估价值。本文总结近年来GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性脑卒中患者的临床研究成果，旨在为脑卒中的早期诊断、治疗及预后评估提供参考依据。现综述如下。

1 血清生物标志物GFAP、MMP-9、UCH-L1概述

1.1 GFAP概述GFAP是分子量为50-52kD的酸性蛋白，是脑内星形胶质细胞（AS）中间纤维的结构蛋白组成成分，具有脑组织特异性，被临床认为是活化星形胶质细胞的特异性标志物[2]。正常情况下GFAP可在细胞内或细胞外自发的降解，血液中GFAP维持一个稳定状态，具有营养及保护神经作用，并参与脑部神经元的电生理活动，而在病理条件下，中枢神经系统发生损伤后，AS细胞发生损伤或凋亡时，GFAP聚合物断裂分解，并从损伤的胶质细胞中溢出，进入周围间隙，通过血脑屏障进入血液，促使血液GFAP水平上升。

1.2 MMP-9概述 毛细血管基底膜主要由细胞外基质构成，具有维持脑血管完整性及血脑屏障的重要作用[3]。文献报道[4]，急性脑梗死的发病与细胞外基质破坏密切相关。MMPs属于一类锌依赖性内肽酶家族，具有降解和重塑细胞外基质的作用，其作用的底物十分广泛，如生长因子、趋化因子、蛋白酶及其结合蛋白功能，继而在血管生成、胚胎发育、伤口愈合及神经细胞发育过程中发挥相应的生理作用[5]。MMPs可被广义的分为诱导性和组织型，而根据MMPs的分子结构及底物特性，将其进一步划分为胶原酶、明胶酶、模型MMP及基质溶解素4种类型[6]。而MMP-9是MMPs家族中的一种，可由血管内皮细胞、巨噬细胞及中性粒细胞分泌而来，具有分解蛋白原、弹性蛋白、变性间质蛋白等多种细胞外基质成分，与脑血管损伤及修复期再生相关[7]。此外MMP-9因具有促炎特性，其水平增加则促进许多其他炎性介质及细胞因子的释放，增加血管损害，增加对神经元的损伤。

1.3 UCH-L1概述UCH-LI属于一种常见的泛素化酶，其发布在神经内分泌细胞和神经元细胞中，加合成分为水解乏素羧基末端，可产生泛素单体。UCH-LI主要以膜结合和细胞质内溶解两种形式在神经元细胞中合成[8]，又被称作特异性神经元蛋白产物。大部分的蛋白物质在人体中降解后监测比较困难，但UCH-LI易监测且该物质水平在血液与脑脊液中相对稳定，有助于临床监测，具有较高的准确定性。

2 血清生物标志物GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性脑卒中早期诊断及早期鉴别诊断的临床意义

2.1 GFAP的临床诊断与鉴别意义 近年来，不少研究重在探讨脑损伤后GFAP的动态改变过程，不仅是期望能够对脑损伤的时间进行推断，也希望为脑损伤的早期诊断提供帮助。乔柏林等指出[9]，急性缺血性脑卒中患者在48h内的GFAP呈现明显增高趋势，且GFAP含量与梗死面积呈现正相关性。但是不少学者认为GFAP可作为急性脑卒中的预测指标，可早期鉴别诊断出血性及缺血性脑卒中。高玉松等指出[10]，24 h内发病的出血性脑卒中和缺血性脑卒中，患者的GFAP存在差异，且提示GFAP在发病6 h内对出血性及缺血性脑卒中具有早期诊断和鉴别的意义。患者发病6 h内缺血性脑卒中GFAP水平较低，发病6~12 h患者极少部分能够测得数据。依据国内外研究来看，可以初步分析原因可能与疾病发病时间与严重程度等密切相关。缺血性脑卒中患者的病理基础为动脉粥样硬化，血脑屏障等损伤可随着缺血或梗死而呈现缓慢进展的过程，而出血性脑卒中发病急和病情进展快，因此出血性脑卒中患者GFAP水平升高比缺血性脑卒中要快。或者是该研究未对不同出血体积或梗死面积患者加以细化，疾病严重程度的不一致也是造成缺血性、出血性脑卒中患者血清GFAP水平高低不齐的原因。胆迎等指出[11]，出血性脑卒中患者的GFAP水平在6 h内明显高于缺血性脑卒中及健康人群，这对急性脑卒中的早期鉴别诊断具有一定的意义。发病6~24 h的患者则无显著差异，可以推测GFAP仅能作为急性脑卒中的超早期鉴别诊断，可结合影像学诊断提高患者的诊断率。但GFAP指标对发病时间超过6 h的患者诊断价值不大。另外，该研究得出血清GFAP水平与出血性脑卒中患者的早期脑损伤严重程度、发病时间具有一定的关联性，但该研究未对疾病的严重程度进行分组，患者发病时间均较短，这是部分出血性脑卒中患者GFAP低于检测范围的一大原因，并且该研究选取的健康人群作为对照，没有发病时间的分组，未能进行各个时间段的对比。然而，该研究仍可以推断GFAP是出血性脑卒中早期诊断与鉴别诊断的血清生物标志物，尤其是在发病时间6 h内，可以对缺血性脑卒中与健康人群进行鉴别。

2.2 MMP-9的临床诊断与鉴别意义 在一项动物实验的研究中[12]，发现大鼠大脑动脉阻塞后12h内，大鼠MMP-9水平呈现明显升高趋势，且可在24内MMP-9浓度达到高峰。Shemilt M等发现[13]，在急性大脑动脉闭塞患者的MMP-9与其他炎症因子的对比研究中，MMP-9的表达水平与梗死体积具有一定的关联性。郝改领等对发病48 h内、发病第3天与第5天的急性脑梗死患者进行MMP-9水平检测[14]，结果显示，MMP-9的升高与病灶大小相关，而与病灶部位无显著相关性。李霞等指出[15]，急性脑卒中患者的MMP-9水平显著高于正常人群，提示MMP-9参与了急性脑卒中的发生及发展。潘达指出[16]，不同梗死病灶的患者MMP-9会随着梗死灶的增大而增大，提示梗死灶越大，MMP-9水平也就越高，那么MMP-9是诊断急性脑卒中的有效指标，其亦能对梗死面积进行判断。

2.3 UCH-L1的临床诊断与鉴别意义 WEN S等学者指出[17]，大鼠大脑动脉栓塞后，其脑脊液与血液UCH-L1水平呈现增高趋势。Karadeniz F指出[18]，人类大脑在外伤性损伤初期，其UCH-L1水平是呈现明显增高趋势的。而亦研究在急性期脑卒中患者中，其UCH-LI水平有所增高，这对急性脑梗塞与脑出血的鉴别诊断具有一定帮助，提示UCH-LI能够作为预测脑卒中潜在分子标记物。WU L等指出[19]，急性脑梗死患者的血清UCH-LI浓度在最开始与颅内出血相比无差异，因此可推断脑卒中在发病12 h内的UCH-LI水平与脑卒中的严重程度和发病时间均无差异。Cui J H等表达了不同的意见[20]，该研究显示，急性脑梗死患者的UCH-LI与梗死面积均呈现正相关性。Lee Y T C等对脑外伤患者的UCH-LI水平进行了动态监测[21]，发现脑损伤后的6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h的UCH-LI水平是升高的，提示能够对脑损伤的严重程度进行反映。其他研究也显示，UCH-LI的升高与CT显示的脑组织损害病灶严重程度存在紧密的相关性。对于这样的结果，其具体原因尚不明晰，这可能与选取的样本量和研究方法不一致等有关。国内学者只是选取了脑卒中患者入院时的UCH-LI水平进行检测，缺乏动态性监测指标的数据，这需要我国学者进一步研究和讨论，以研究上述结果的正确性。

3 血清生物标志物GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性脑卒中病情评估及预后的研究进展

黄玮玲指出[22]，脑卒中后的48h内，血清GFAP呈现明显增高趋势，且其水平和脑梗死体积呈现正相关性。另有程启慧等研究显示[23]，脑卒中患者的GFAP水平显著高于健康群体，死亡脑卒中患者的GFAP显著高于存活者，且GFAP与脑梗死体积和脑损伤程度呈正相关性。提示血清GFAP水平与急性脑卒中的发生和病情严重程度相关，即病情越严重，GFAP水平越高。龚金兵观察了脑梗死患者的UCH-LI水平[24]，结果显示，脑梗死的UCHL1水平明显高于健康群体，死亡脑梗死的UCHL1水平明显高于存活者。田德名指出[25]，脑卒中患者的MMP-9水平高于正常人群，且大梗死病灶患者的MMP-9呈现异常增高趋势，提示MMP-9水平越高，则梗死面积越大、疾病病情越严重。

4 小结与展望

综上所述，上述指标水平在急性脑卒中患者中呈现升高趋势，其有助于帮助临床早期诊断与鉴别诊断急性脑卒中，为疾病治疗方案的制定提供一定的参考依据，以有效提高治疗疗效，改善患者的生存质量。同时在未来的相关研究中，还需要寻求更多的血清生物学指标，确保更多稳定可靠的指标，以对急性脑卒中患者病情严重程度及预后进行评估，从而可依据患者的自身情况，选择合理的治疗方案，不仅能较好地保护脑组织，也能从根本意义上提升患者的治疗效果，为患者预后的改善奠定基础。