肺气虚证的现代研究❋

李文丽， 刘红宁， 张高传△

(1.江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心， 南昌 330004；2.江西省中医病因生物学重点实验室， 南昌 330004；3.江西中医药大学高等研究院， 南昌 330004)

肺气虚证是指肺气虚弱，宣肃、卫外功能减退，以咳嗽、气喘、自汗、易于感冒及气虚症状为主要表现的证[1]。西医中的慢性支气管炎、支气管扩张、肺气肿和肺源性心脏病等疾病常见肺气虚证。肺气虚证多因久耗肺气或肺气生化不足而成，随病情加重可发展为脾虚证、肾虚证、肺肾两虚等[2]，因此在肺气虚阶段应及时开展治疗。肺气虚证的实质研究和相关疗法治疗肺气虚证的疗效评价及机制研究对指导临床治疗肺系疾病有重要意义，现总结近5年关于肺气虚证的研究结果述评如下。

1 实验研究

1.1 动物模型的构建

人类疾病动物模型是指在医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和材料[3]。囿于临床经验的局限性，选用人作为实验对象来推动生命医学的发展受到诸多限制，故而研究者将疾病概念投射到动物身上进行实验设计和观察，用以全面认识疾病的本质。

构建肺气虚证动物模型主要有病因造模和病证结合造模两类方法[4]。病因造模是使动物反复感受风寒燥邪，久咳耗伤肺气而形成肺气虚证，包括单因素造模和多因素造模，如仅采用烟熏法作为单因素造模，采用烟熏加风寒刺激法为多因素造模。病证结合造模是在构建出西医疾病模型的基础上，再根据中医理论叠加证候模型，使西医疾病表现出相应的中医证型，如气管内注入脂多糖构建西医慢性支气管炎，再施加烟熏复制肺气虚证，二者联合建立肺气虚型慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)模型。目前制作肺气虚证动物模型的方法主要包括烟熏法、烟熏加冰水法、脂多糖联合烟熏法、二氧化硫烟熏联合木瓜蛋白酶刺激法、博来霉素气管内注入法、呼吸道生物被膜铜绿假单胞菌滴鼻加冷水游泳法等。烟熏法是目前肺气虚证实验中使用最多的造模方法[4-6]，而研究者仍然在不断摸索更优的建模方法。如贺前松等[7]认为，“烟熏+冷风刺激+改良经口气管注射脂多糖”的方法能成功建立“肺气虚外感”大鼠模型，该方法能减轻对大鼠呼吸道的机械损伤，减少术后伤口感染等干扰因素，更符合“肺气虚外感”的病理生理演变过程。

1.2 肺功能研究

肺功能广义上指肺具有的呼吸、防御、代谢等多种功能，狭义上仅指呼吸功能。中医认为“肺主气，司呼吸”，肺气虚在一定程度上表现为肺呼吸功能下降。肺气虚证模型大鼠肺功能呈现气道高反应性，基础阻力增高，气道阻塞，气流受限，存在明显的通气功能障碍，且肺容量降低，肺及胸廓的顺应性和吸气肌力量减退[8]，给予补益肺气的中药可有效改善肺气虚证大鼠的肺功能[9]。此外，研究发现在铜绿假单胞菌生物膜感染气道所致大鼠产生早期肺气虚症状，应用鱼腥草酸钠可以预防肺气虚证的发生[10]。

1.3 病理形态学研究

病理形态学是研究宿主细胞、组织与器官外部形态结构病理变化的学科。肺气虚证多由肺失充养或久病耗伤肺气引起，与肺气充盈的机体相比存在形态上的病理变化。肺气虚证大鼠气道内有炎性黏液分泌，肺脏中度充血，肺血管平滑肌肥大增生、内膜增厚，支气管周围、血管壁和肺泡壁均有炎症细胞浸润，主要为淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞，部分支气管腔内见上皮细胞脱落坏死并有渗出物，肺泡壁间隔破坏、变窄以及肺泡腔扩大融合成肺大泡[11，12]。

1.4 血液流变学研究

血液流变学研究血液宏观流动性质和血细胞微观流动性质及生物化学成分，分析机体血液与血管、心脏之间的相互作用。中医认为“肺朝百脉，助心行血”，气行则血行，若机体肺气虚而无力行血，则气虚血瘀。王平等[13]发现，肺气虚证模型大鼠血浆黏度增加、出现红细胞聚集和变形异常，机体呈高凝状态，提示有血栓性疾病，证实肺气虚证伴有血瘀的病理表现。李逊[14]给予肺气虚证COPD大鼠加减补肺汤，可有效改善大鼠外周血象，降低血液黏度，减轻肺损伤。

1.5 免疫学研究

中医认为“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。其中“气”“正气”的功能与现代医学中的免疫功能，即机体对疾病的抵抗力有极高的类比性。刘永琦等[15]提出脏腑虚证现代免疫学的本质即为免疫网络的异常。肺主一身之气，司开合，有防御卫外的功能，一旦肺气虚则外邪易乘虚而入。研究表明肺气虚证的病理过程与机体免疫功能的紊乱密切相关。

张发君等[16]研究发现，白细胞介素(interleukin, IL)1β和 IL-18很可能参与肺气虚外感大鼠的炎症病理过程。丁利忠等[17]发现，肺气虚证哮喘小鼠血清 IL-4含量显著升高，干扰素γ(interferon-γ, INF-γ)含量明显降低，表明肺气虚证哮喘机体处于明显免疫抑制状态，机体Thl和Th2细胞因子网络调节紊乱。李代深[12]检测到肺气虚证COPD大鼠模型血清和支气管肺泡灌洗液中IFN-γ升高、IL-4降低以及Th1/Th2水平显著升高，证实Th1和Th2细胞因子失衡与肺气虚证COPD密切相关。陈伊芮[18]认为，IL-4及Toll样受体(toll-like receptor, TLR)-2可能参与肺气虚型变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)的发生，并且提出IL-4、TLR-2可作为衡量AR模型复制成功与否的指标及治疗疗效的指标之一。许江涛等[19]发现，黄芪多糖可有效改善肺气虚型AR大鼠鼻黏膜炎性症状，其作用机制与下调鼻黏膜组织TSLP、OX40 L 的mRNA表达有关。聂江洪[20]证实，摄涕止鼽方可有效改善肺气虚型AR大鼠全身及鼻部症状，其作用机制可能是通过影响TLR-5蛋白表达进而调控Th1/Th2平衡偏移。曾典[21]观察到肺气虚证大鼠与正常大鼠相比，呼吸频率显著升高，血清免疫球蛋白E含量升高，脾淋巴细胞活性降低，腹腔巨噬细胞活性及其吞噬功能降低，自然杀伤细胞活性下降，表明肺气虚证大鼠呈免疫紊乱状态。杨胜等[22]发现，肺气虚证大鼠血清中 IL-3、IL-6水平及T淋巴细胞中CD8+比例明显升高，T淋巴细胞中CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值降低，证实肺气虚证存在免疫功能紊乱。吴桂英等[23]发现，参芪补肺汤可抑制COPD肺气虚证模型大鼠支气管平滑肌增殖，其机制与提高组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)2表达，减少核转录因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)p65表达有关。

1.6 细胞凋亡与细胞自噬研究

细胞凋亡是细胞经历一个细胞周期后衰老并死亡的正常生理现象，细胞自噬指细胞本身的代谢和某些细胞器的更新。研究表明，肺气虚证的病理过程与细胞自噬、细胞凋亡具有一定的相关性。颜培正[24]证实，肺气虚会降低大鼠体内的细胞自噬水平，而补气药黄芪可以提高寒饮蕴肺证哮喘大鼠的自噬水平，改善其哮喘气道炎症。张发君[25]认为，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)-1介导的细胞凋亡，参与了肺气虚外感大鼠的炎症病理过程，肺气虚外感证与β-防御素-2(β-Defensin-2, BD-2)的表达密切相关,且很可能与NF-κB信号通路有关。

1.7 代谢组学研究

通过对肺气虚证发生过程中代谢标志物的研究，可以为肺气虚证疾病的发病规律、诊断及治疗提供新方法、新思路。刘志刚等[26]认为，组胺、17-羟基亚麻酸、四氢叶酸酰-L-谷氨酰、前列腺素E2、乙烯乙酰氨基乙酸可能是肺气虚型COPD大鼠模型的疾病标志物。

1.8 蛋白质组学研究

蛋白质组学以蛋白质组为研究对象，研究细胞、组织或生物体蛋白质组成及变化规律，肺气虚证的发生与蛋白质的差异表达有关。王平等[27]鉴定出10个与肺气虚证可能相关的差异表达蛋白质，初步证实肺气虚证大鼠与正常大鼠存在差异蛋白质交集，并且此种差异蛋白质的功能主要涉及机体激素调节、免疫应答和物质代谢等，其中转胶蛋白、真核翻译起始因子与肺气虚证的发生有相关性。

2 临床研究

诸多研究者运用中药内服、针灸疗法、穴位贴敷、康复训练等中医治疗手段开展了肺气虚证相关的临床研究。

2.1 证候学研究

确立症状的量化标准是证候诊断的核心内容[28]，研究者尝试用现代科学技术归纳中医证候“肺气虚证”的临床特点和实质，寻求更具客观性的、准确的、量化的指标解读肺气虚证，以满足临床疗效判定需要、优化临床治疗方案。陈川等[29]调查显示，肺气虚证是老年人五脏虚证的14种基本证型之一。周游等[30]评估不同证型COPD稳定期患者的病情程度和预后情况，得出肺气虚证为COPD稳定期轻症，预后较肺肾气虚证与肺肾气阴两虚证更好。杨波等[31]发现肺气虚证、肺脾气虚证、肺脾阴虚证、肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证等不同中医证型的老年稳定型COPD患者的高分辨率计算机断层扫描(high-resolution computed tomography, HRCT)成像表型具有显著性差异。彭楠等[32]发现，COPD稳定期肺气虚证患者的肺叶容积及气肿组织百分比与患者各症状积分分级具有一定相关性。崔鸿儒[33]证实，COPD患者气虚的严重程度和血瘀症状有相关性，随着病程增长，COPD患者由肺气虚证到肺脾气虚证再到肺肾气虚证，血瘀程度逐渐加深越容易形成血栓。

2.2 中医内治

中医药内治法治疗肺气虚证疗效显著。大量临床观察显示，参芪补肺汤可显著提升COPD稳定期肺气虚证临床有效率，且安全性优于常规治疗[34-39]。张伟煌[40]证实，补肺一号方可减轻COPD稳定期肺气虚证患者气道炎症，发挥气道保护作用。罗明等[41]认为，麦杏补肺汤能够改善COPD稳定期肺气虚证患者炎性损伤，改善外周血T淋巴细胞亚群相关指标，调节细胞免疫功能。此外，利金方、益气化瘀活血汤、益气补肺汤、六味补气方和宽胸理肺汤治疗COPD稳定期肺气虚证患者均疗效显著，可明显改善肺功能，减少急性发作次数，提高患者生活质量[42-46]。

王凤英等[47]发现，玉屏风桂枝汤能有效改善支气管哮喘慢性持续期肺气虚证患者临床症状。刘相辉[48]研究证实，玉屏风散能够在一定程度上降低肺气虚证老年患者股骨转子间骨折术后发生的肺部炎症反应。王春丽等[49]发现，补肺宣肃汤能显著降低肺气虚型咳嗽变异性哮喘患者气道反应性，最低反应阈值、传导率下降斜度明显改善。周景华[50]研究发现，肺气虚证哮喘缓解期患儿服用防哮饮治疗后咳嗽、流涕、喷嚏等症状均有明显改善，且不良反应发生率低，安全性高。

中成药以其疗效佳、毒副作用小及便于服用、携带、贮藏诸多优点在临床上广为使用，选用中成药治疗肺气虚证具有极高的可推广性。尹婷婷等[51]认为，“肺气虚，肺失治节”为COPD肺血管收缩发生的重要机理，口服芪白平肺胶囊可延缓或阻断COPD患者向肺心病的演变。陶静怡等[52]发现，玉屏风颗粒能有效改善反复上呼吸道感染肺气虚证患者免疫功能，降低炎症水平。李梅等[53]证实，芪参补气胶囊具有良好的增强免疫功能，可改善肺气虚证COPD患者临床症状。沈丹丹等[54]研究发现，六味补气胶囊通过信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)4/STAT6和基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein, MMP)-9/基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)-1改善COPD稳定期肺气虚证患者的肺功能。王成阳等[55]提出，六味补气胶囊可刺激COPD稳定期肺气虚证患者调节性T淋巴细胞(T regulatory cells, Tregs)增殖并降低辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)表达，从而改善肺功能，且对吸烟的COPD患者疗效显著。

2.3 中医外治

中医外治囊括针刺、灸疗、推拿、穴位贴敷和康复训练等形式多样的治疗方法，因其简便廉验的特点应用广泛。刘颖等[56]证实，参甘鼻喷剂治疗肺气虚型AR有较好疗效。脐灸可以改善肺脾气虚型特发性肺间质纤维化合并胃食管反流患者肺的通气及弥散功能，且具有一定的长期疗效[57]。敷穴化痰散穴位贴敷可改善COPD稳定期肺气虚证患者临床症状，降低患者呼吸困难量表(modified medical research council dyspnea scale, MMRC)评分，改善6分钟步行试验(6-minute walking test, 6 MWT)和减少COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)发作次数[58]。邓丽金等[59]发现，六字诀有氧训练可以降低COPD稳定期患者炎症水平，提升老年肺气虚证患者的生活质量。

2.4 综合治疗

临床治疗疾病往往采用多种手段联合治疗，研究表明中医药联合治疗肺气虚证疗效显著。庞彩苓[60]证实，利金汤联合临床康复训练能明显提高COPD肺气虚证患者的临床疗效，改善肺功能，提高患者生活质量。李世涛[61]发现，益气补肺汤联合穴位埋线治疗COPD稳定期肺气虚证患者的疗效优于常规西药治疗。朱静[62]研究发现，八珍汤联合肺俞埋针治疗肺气虚型COPD可有效改善患者肺功能及生活质量，其作用机制可能与调控免疫系统有关。张仟[63]等随访观察COPD稳定期肺气虚证患者采用隔姜灸联合中药雾化与常规西药治疗后1年的临床疗效，发现患者肺通气功能显著改善。杨柳[64]发现，补肺正气汤与穴位贴敷联合常规疗法治疗可有效改善肺气亏虚型肺心病患者的肺功能和免疫功能状况，疗效优于西医常规治疗。马红霞[65]等发现，补肺汤联合穴位贴敷可显著提升中晚期肺癌肺气虚证咳喘的临床有效率，降低患者炎症水平，缓解肺功能下降，改善咳嗽症状。

3 结语与展望

研究者通过大量动物实验研究明确，肺气虚证存在肺部病理形态变化、机体血液流变异常和机体细胞自噬水平降低，且证实肺气虚证模型大鼠与正常大鼠存在蛋白质差异表达，涉及机体激素调节、免疫应答、物质代谢等多方面功能。肺气虚证病理过程实质的免疫学研究成果显著，已经形成肺气虚证与机体免疫系统紊乱具有高度相关性共识。在临床上，研究者将肺气虚证的证候特点量化、客观化，便于临床精确诊治。中医药治疗肺气虚证手段繁多，不论内治、外治均具有良好疗效，可显著改善临床症状，提高患者生活质量且安全性高，具有长期效应，值得在临床推广。

尽管肺气虚证研究成果显著，但仍存在诸多问题有待深入研究。如在动物造模方面，如何构建更符合肺气虚证特点的动物模型，同时减少动物机体损伤等干扰因素的造模方法有待继续摸索。目前研究者大多从生物大分子的结构与功能等方面阐述肺气虚证的实质，关于肺气虚证在小分子水平的标志性研究仍有不足。中医认为肺脏“在体合皮，其华在毛”，肺气虚对皮肤、毛发的具体影响尚未有人开展研究，如何将现代生命医学理论与中医学整体观念有机结合起来是中医现代研究的重点难点。在临床研究中，研究者多选用肺功能、血清细胞因子等指标作为肺气虚证的诊断和疗效指标，可尝试寻求更具有客观性、可量化的指标来明确中医证候概念，这种量化指标的引入，可以增加中医药治疗疾病的客观性及可信度，并有充分的证据证明中医药内外合治肺气虚证的疗效优于单一治疗，然而学者大多研究中药内治法，中医外治如艾灸、针刺等方法的疗效和可推广性亟待研究者进一步挖掘。