乳腺癌不同治疗阶段中医证候特点研究❋

王 静， 关 静， 刘少玉， 姜 琳， 齐文颖， 贾 玫

(1.北京中医药大学第一临床医学院， 北京 100700；2.北京中医药大学中医学院， 北京 100029；3.北京市海淀区苏家坨镇社区卫生服务中心， 北京 100194；4.北京中医药大学东直门医院， 北京 100700)

2021年2月，国际癌症研究机构(international agency for research on cancer，IARC)发布了2020年全球最新癌症负担统计数据，数据显示全球新发癌症病例高达1929万例，其中男性1006万例，女性923万例；全球癌症死亡病例996万例，其中男性553万例，女性443万例；与此同时，乳腺癌首次取代肺癌成为全球发病率第一的肿瘤疾病[1]。由此看来，乳腺癌已然成为严重威胁全球女性健康的恶性肿瘤疾病，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前，乳腺癌的治疗采用以西医为主的综合治疗模式，手术、放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向等是乳腺癌的主要治疗手段。中医药作为辅助性疗法，适用于乳腺癌治疗的各个阶段，是西医治疗乳腺癌的有益补充。诸多临床观察及试验研究显示，中医药在乳腺癌的围手术期、围放疗期、围化疗期以及随访期的治疗中有着独特的优势[2]。随着现代药物研制技术的飞速发展，乳腺癌内分泌治疗、靶向治疗逐渐被开展应用，中医药在改善毒副反应方面亦有较好疗效[3]。但是也有文献明确表示，现代医学治疗对中医辨证有一定程度的影响[4]，在外科手术、放射线、化学药物等多种因素的影响下，乳腺癌的中医辨证面临着不规范和不统一的问题[2]。辨证论治作为中医的特色之一，是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，其首要前提是准确、规范的证候诊断。实际上，如朱华宇等[2]所述，中医证候的规范化、标准化研究是一个复杂的系统工程。尽管中西医乳腺癌专家在2009年拟定了《乳腺癌分期辨证规范(试行)》[5]，临床学者们仍在对乳腺癌的证候进行不断地研究与总结。本文将对乳腺癌的中医证候特点进行简要概述。

1 乳腺癌围手术期的证候特点

围手术期是指从患者入院开始到手术结束后第一次化疗开始的时间[5]。有文献提出，由于对手术的恐惧，将行乳腺癌手术治疗的患者容易出现心理和生理的应激反应[6]。受剧烈心理和生理因素的影响，乳腺癌围手术期患者的证候也会随之出现阶段性变化[7]。

在《乳腺癌分期辨证规范(试行)》中，乳腺癌术前辨证被分为正虚毒炽证、肝郁痰凝证、冲任失调证和痰瘀互结证，术后辨证被分为气血(阴)两虚证和脾胃不和证[5]。为实现乳腺癌围手术期中医证型的规范化研究，韩仁花[8]运用德尔菲专家咨询法，通过咨询30位行业内权威性比较高的专家，收集63例乳腺癌围手术期的患者，对20个主要证候变量进行系统聚类，最终将乳腺癌围手术期的中医证型分成气阴两虚证、肝郁气滞证以及脾胃气虚证三类。司徒红林等[9]运用聚类分析方法对501例围手术期乳腺癌患者的中医证候分布规律进行探讨，总结出围手术期乳腺癌患者的证型分布规律：术前第1天的证型为肝郁痰凝兼肾虚、肝郁血瘀和冲任失调兼肝郁；术后第1天、第3天和第6天的证型均以脾胃虚弱、气阴两虚和湿困脾胃为主。其后，赵春英等[10]也对围手术期乳腺癌患者的中医证候特征及分布规律进行了探讨，并得出相近的结论，即围术期乳腺癌患者术前以肝郁为主，术后以脾虚、气血亏虚为主。在中医学中，情志不畅是乳腺癌形成的一个重要因素，长久的情志不畅可导致机体气机郁滞[11]。郭勇[12]认为，患者确诊乳腺癌后对病情及手术产生的恐惧担忧心理可表现为气滞，经手术治疗后机体气血亏损、元气大伤，可表现为气虚，故围手术期乳腺癌患者以气滞和气虚为主要证候特点。蔡惠华[13]利用数据挖掘关联规则，对150例乳腺癌术后患者的中医证型分布进行研究与分析后发现，分布频次位居前5名的证型依次为气阴两虚、肝郁脾虚、气血两虚、肝气郁结和肝肾两虚。进一步分析发现，气虚、阴虚、血虚、脾虚等证型例数与总例数的比值高达74.89%，该数据提示乳腺癌术后以“虚”为主要证候表现。

综上所述，目前对围手术期乳腺癌证候特点的认识比较一致的观点是术前以“郁”为主，术后以“虚”为主。乳腺癌属于中医学“乳岩”范畴[14]，是情志不遂、饮食失调、先天禀赋异常等诸多病因共同作用，导致人体脏腑功能失于调和影响气机运行，出现气滞、痰凝、瘀血等多种病理因素凝结于乳络所形成的疾病[15]。因此，乳腺癌术前所表现出的证候特点即是乳腺癌形成的病机特点，以“郁”为主[11]。手术作为恶性肿瘤常见的治疗手段，常被应用于早期乳腺癌的治疗当中。但是手术作为侵入性治疗手段，多耗伤人体气血津液，所以接受手术治疗的乳腺癌患者术后多出现“虚”证表现。

2 乳腺癌围放疗期的证候特点

放疗在乳腺癌治疗中被广泛应用，新辅助放疗可降低乳腺癌的临床分期，为不可切除的乳腺癌提供可切除的手术机会，术后进行放疗可降低乳腺癌的复发率与转移率，但放疗的毒副作用对患者危害严重[3]。乳腺癌放疗常见并发症有放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、疲劳、皮肤损伤等[16]。如何将中医药治疗更好地应用于乳腺癌围放疗期以巩固放疗效果和减轻放疗副作用是临床工作者们一直在探讨的问题，因此放疗期乳腺癌不良反应的证候特征亦是中医药工作者们目前研究的热点。

《乳腺癌分期辨证规范(试行)》将乳腺癌围放疗期的证型分为三类，即气阴两虚证、阴津亏虚证和阴虚火毒证[5]。田亚佳[17]通过检索近15年万方数据库和中国知网数据库上发表的关于中医辨治乳腺癌术后相关文献，分析总结出乳腺癌术后放疗期的中医证型以气阴两虚证最为多见，其后依次为阴虚毒盛证、肺胃阴虚证、脾肾两虚证和肝郁脾虚证。段青云[18]采用横断面调查法对乳腺癌围放疗期的证候进行研究，最终将较为符合临床实际的证候聚为四类，分别为气阴两虚证、火毒炽盛证、脾肾两虚证和气血两虚证。王大鹏等[19]根据患者放疗后出现的临床反应将乳腺癌放疗后患者的中医证型分为两类，即肺胃阴虚型和肝郁脾虚型。邵向群[20]总结徐荷芬辨治乳腺癌的临床经验，放疗期乳腺癌以气阴两伤、痰热毒互结为主。黎月恒[21]在乳腺癌的分期论治中指出，乳腺癌放疗期的证候主要为热毒伤阴证，治当清热凉血、泻火解毒、养阴生津，可用五味消毒饮合沙参麦冬汤加减化裁而施治。放射性肺炎是乳腺癌放疗期常见的不良反应，郭勇[12]指出放射线属于中医“热邪”范畴，乳腺癌以胸部放疗为主，常见并发症为放射性肺炎，此乃热邪炽盛、耗气伤阴所致，故放疗后常见气阴亏虚证，因此主张乳腺癌围放疗期的治疗以益气养阴为基础。张解玉[22]通过收集108例放射性肺炎患者的四诊信息并进行分析，指出放射性肺炎的中医证型主要表现为热毒伤肺证和气阴两虚证，其治疗方法应以清热解毒、益气养阴为主。

综上所述，无论从文献研究、临床研究还是从医家经验来看，围放疗期乳腺癌的证候特点主要集中在“热毒”与“津伤”2个方面，放射线能量高、穿透性强，目前业内普遍认为放射线属于中医外邪中的热毒邪气，易耗气伤阴，该理论佐证了上述关于围放疗期乳腺癌证候特点的研究结果。由此看来，热毒炽盛证和气阴两虚证在乳腺癌围放疗期的临床辨证中有着一定的参考价值。但值得提出的是，中医在疾病的治疗上始终强调的是个体化辨证论治。

3 乳腺癌围化疗期的证候特点

化疗作为肿瘤疾病综合治疗中的重要组成部分，是改善患者生存质量和预后的主要手段之一[23]，但其毒副作用也常常给患者带来巨大的痛苦，不仅会降低患者治疗的依从性，还会影响化疗疗程的顺利进行，导致不能及时有效地抑制肿瘤的生长和发展，这是目前乳腺癌围化疗期亟待解决的问题。大量研究证明，在化疗过程中配合中医药治疗，不仅可明显减轻毒副作用带来的痛苦感受，还能保证化疗疗程顺利完成，同时又有增敏增效的作用[24]。为更好地将中医药应用到围化疗期，临床工作者对此期乳腺癌患者的中医证候特点做了较多研究。

在《乳腺癌分期辨证规范(试行)》中，乳腺癌围化疗期辨证被分为4个证型，即脾胃不和证、气血(阴)两虚证、肝肾亏虚证和脾肾两虚证[5]。李欣荣等[25]通过对216例辅助化疗期乳腺癌患者的四诊信息进行层次聚类，探讨其中医证候及变化规律，最终归纳出乳腺癌患者化疗前病变多表现为肝郁证和脾虚证，随着化疗周期的增加逐渐出现虚证证候，直至化疗后期出现五脏羸弱的病理变化。富琦等[26]对乳腺癌术后患者化疗前后的中医证候变化进行了研究，结果显示在使用环磷酰胺+多柔吡星+氟尿嘧啶的化疗方案后，气虚证、血瘀证、血虚证、痰湿证单证证候明显增多。刘清源等[27]采用Logistic回归分析法分析了乳腺癌化疗后中医证型与化疗副作用的相关性，结果提示伴有明显胃肠道反应的患者多见肝郁脾虚证，胃肠道反应不明显的患者多为肝肾阴虚证，伴有肝功能损害的患者多见肝肾阴虚证。此外还发现，骨髓抑制与气血两虚证和肝肾阴虚证有一定关系。王蕾等[28]采用描述性研究方法对325例乳腺癌化疗后癌因性疲劳患者进行了调查研究，最终结果显示此类患者的中医证候主要为以下6类，即肝气郁滞证、脾肾阳虚证、气血亏虚证、气阴两虚证、气滞血瘀证以及痰湿凝聚证。

乳腺癌化疗药物较多，如蒽环类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类等[29]，因此化疗期可能出现的并发症亦较多，如心脏毒性反应、骨髓抑制反应、消化道反应、外周神经毒反应等[30]，随之而来的证候亦复杂多变。如上所述，围化疗期乳腺癌证候不具有典型的规律性，在病性方面有虚证有实证也有虚实夹杂证，病位涉及各个脏腑。临床掌握其证候演变规律对发挥中医药在该领域的治疗优势具有重要意义[31]。因此，中医在围化疗期乳腺癌的辨证方面仍需不断地研究与探索。

4 乳腺癌内分泌治疗期的证候特点

有资料显示，乳腺癌患者中大约有80%呈激素受体(hormone receptor，HR)阳性[32]，显然内分泌治疗已经成为激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治疗方式之一。目前指南推荐乳腺癌内分泌治疗的常规时间为5～10年[29]，但乳腺癌患者接受内分泌治疗后易出现潮热、汗出、烦躁、抑郁、心悸、失眠、乏力等不良反应[33]，西医对这些不良反应除对症处理外，尚无安全有效的治疗方案[34]。而越来越多的临床试验证实，中医药对乳腺癌内分泌治疗期相关不良反应有效。为更好地将中医药应用于乳腺癌内分泌治疗期患者，研究者们对其证候特点做了研究与总结。

赵娜[35]对乳腺癌内分泌治疗期中医证型分布及证候特点进行研究，应用频数统计分析得出此期常见中医证型为肝肾阴虚证、肾虚肝郁证、脾肾阳虚证、肝郁气滞证、冲任失调证、心肾不交证和气阴两虚证；通过数据挖掘对文献中的四诊信息进行聚类分析，得出其常见证型为肝肾阴虚证、肝郁气滞证、脾肾阳虚证。李静蔚等[36]通过数据挖掘及聚类方法对文献进行回顾性分析，亦得出肝肾阴虚证、肝郁气滞证和脾肾阳虚证是乳腺癌内分泌治疗期主要证型的结果。陈然[37]查阅近10年文献，对乳腺癌内分泌治疗期的证型进行了初步分类，具体为肝气郁结证、肾阴亏虚证、冲任失调证、脾虚湿滞证以及营卫不调证。有文献指出，应该先根据内分泌治疗期出现不良反应的证候分型进行合理评估，其后再针对性地施治用药[38]。基于此，唐晓铭[39]对乳腺癌内分泌治疗后不良反应的中医证候规律进行了研究，结果显示中医辨证分型总体上以肝肾阴虚证为主，其次为脾肾阳虚证，其后依次为肝郁气滞证、脾虚痰湿证、气滞血瘀证和热毒炽盛证。有多项研究表示[40，41]，乳腺癌内分泌治疗的不良反应中常见的证型是肝肾阴虚、肝郁气滞、脾虚湿阻、冲任失调等，治疗应以疏肝理气、补益肝肾、调理冲任为主。笔者[42]根据乳腺癌患者体质特点，结合乳腺癌内分泌治疗期出现的临床症状，提出乳腺癌内分泌治疗期患者证候可主要为气郁阻滞上焦、痰瘀阻滞中焦、血瘀停滞下焦的观点[40-42]。

中医学将乳腺癌内分泌治疗期的临床表现归属于“脏躁”“百合病”“郁证”等范畴[36]。如前所述，目前多主张根据内分泌治疗不良反应的临床表现评估此期的证候特点。根据上述诸多医者对乳腺癌内分泌治疗期的中医辨证进行的研究与总结，可看出其证候特点主要以肝、脾、肾、冲任功能失调为本，病理因素与“虚火”“气郁”“痰浊”相关。尽管其辨证具有一定规律性，但是多局限在几家之言，尚未形成规范化、标准化的共识或指南。因此，随着乳腺癌内分泌治疗的不断开展与应用，乳腺癌内分泌治疗期的中医证候研究仍需进行不断探索。

5 乳腺癌靶向治疗期的证候特点

随着现代医学对乳腺癌发病机制的深入研究和精准医学的不断发展，乳腺癌分子靶向治疗不断取得新的进展。目前，靶向治疗药物主要针对人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等靶点[43]。靶向治疗能够高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞，为乳腺癌患者带来诸多福音，但随之而来的毒副作用仍不容小觑，如抗Her2药物赫赛汀带来的心脏毒性[44]、抗EGFR药物西妥昔单抗带来的皮疹[45]、抗VEGF药物贝伐珠单抗带来的高血压[46]等均严重影响患者的生活质量。目前乳腺癌靶向治疗期的中医治疗仍以靶向药物所导致的毒副反应为辨证着眼点。

乳腺癌患者手术后元气与营阴受损机体虚弱，张洋等[47]认为赫赛汀靶向治疗会进一步削弱人体正气，因此指出靶向治疗后的乳腺癌患者以气阴两虚证为主，并且通过研究发现加味生脉饮可改善赫赛汀造成的心脏毒性。李佩文[48]认为曲妥珠单抗所致心脏毒性以心气虚损为主，治当补益心气。陈茂艳[49]通过研究发现，乳腺癌相关胸痹心悸患者的中医证候主要由双证素、三证素和四证素组成，且多虚实夹杂，双证素多见气虚+阴虚，三证素多见气虚血瘀+其他、痰浊热(毒)+其他，四证素中均可见热(毒)，又以气虚热(毒)、阴虚热(毒)、肝郁热(毒)为基本组合形式。中医认为靶向治疗药物所致皮疹属于“药毒疹”范畴，其总的病因病机为机体禀赋不耐、药毒内侵所致[50]。林丽珠[51]认为药疹发生的根本病机乃阴虚血燥在内而毒邪结聚在外，故辨证可分为风热型、胃热型、血热型和阴虚型。侯天将等[52]认为，抗EGFR药物药性属热，其所造成的皮肤毒性反应病性属燥属热，基本证候特点为阳气内郁生热，阴虚血燥生风。

综上所述，乳腺癌靶向治疗期及其副作用的辨证治疗，临床工作者们以患者所表现出的副作用反应为主要依据。随着科学技术的飞速发展，靶向治疗已成为乳腺癌综合治疗中的重要手段之一，但其不良反应的多样性和严重性应当被充分认识。随着各种新型靶向药物的不断研发，关于中医药在靶向治疗期的辨证仍需不断探索与总结。

6 结语

长期的临床实践与实验研究表明，中医调节全身气血运行、纠正阴阳偏盛偏衰等整体观念的治疗方法，对降低乳腺癌的复发与转移率、延长生存期有一定辅助作用，尤其在各个治疗时期减毒增效、提高生活质量方面有较好的疗效，在乳腺癌的不同治疗阶段中有着极其重要的价值。但是如上所述，目前中医药在乳腺癌各个阶段的治疗中，尚未完全形成具有临床指导作用和具有可操作性的规范化诊疗体系。因此，中医药治疗乳腺癌的规范化研究，尤其是不同时期辨证治疗的规范化研究，具有极其重要的学术价值与应用价值。