心房利尿钠肽在心力衰竭治疗中的研究进展

2022-02-25赵池王明烨崔雯雯李彤彤郝媛媛宋涛侯云龙

心血管病学进展 2022年12期

赵池王明烨崔雯雯李彤彤郝媛媛宋涛侯云龙，，3，4

(1.河北医科大学研究生院，河北石家庄 050017；2.河北中医学院中西医结合学院，河北石家庄 050200；3.石家庄市复方中药技术创新中心，河北石家庄 050035；4.络病研究与创新中药国家重点实验室，河北石家庄 050035)

近年来心力衰竭(heart failure，HF)发病率正在迅速升高[1]。据统计，目前中国35岁以上成年人患有HF的比例约为1.3%，相较2000年增长了44%[2]。全世界的HF患者至少为2 600万[1]。HF不仅会导致患者生活质量下降，而且给其家庭带来巨大的经济负担。

由于HF发生时心脏结构的改变及其复杂的病理过程，使得传统疗法并不能有效治疗HF，因此改善HF的治疗方法刻不容缓。而心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是由心肌细胞合成并释放的肽类激素，具有降低血压、利钠、利尿、舒张血管等功能，对心血管具有显著的保护作用。ANP在HF的预防、诊断、治疗及预后等方面起到关键作用。故在此综述中，主要阐述了ANP的来源、生理功能及应用于HF治疗中的研究进展。

1 HF的传统治疗方法

HF是一种由于心肌功能受损或心肌缺损所导致的临床综合征，主要是泵血功能受损，使心脏不能搏出同静脉回流和组织代谢所需的血液供应量。HF的传统治疗方法为使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制剂和交感神经系统(sympathetic nerve system，SNS)抑制剂(β受体阻滞剂)进行治疗，其中RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和盐皮质激素受体拮抗剂[3-4]。实验证明，虽然此类治疗方法具有一定的效果，但患者的愈后恢复和未来生活质量仍存在问题。报告[5]指出，尽管美国HF患者经治疗后的生存率逐年增加，但仍有大约50%的患者在治疗后5年内死亡。

在HF时，机体供血不足，神经系统会代偿性释放能加快心率和增强心肌收缩的激素。然而，这些应激激素的持续释放(如RAAS激活和SNS激活)最终会导致HF恶化。利尿钠肽(natriuretic peptides，NPs)是保护心脏神经体液调节的重要激素，可利尿利钠、舒张血管和减弱应激激素长期激活对心脏的影响，从而改善HF症状。

2 ANP的合成及生理功能

NPs是一类由心脏、血管内皮以及脑组织分泌的具有保护心血管作用的肽类物质。NPs主要由ANP、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型利尿钠肽(C-tpye natriuretic peptide，CNP)等成员组成。其中ANP从心脏分泌，对血管紧张素Ⅱ有拮抗作用。ANP主要通过利尿利钠、舒张血管和抑制醛固酮分泌来表现出拮抗作用[6]。这也预示着ANP很有可能是治疗HF新的有效方法。

2.1 ANP的生成

ANP的基因由3个外显子和2个内含子及编码151个氨基酸的转录产物(pre-proANP)组成。pre-proANP被加工成含有126个氨基酸的前体(proANP)，然后储存在心房中，当分泌时，proANP被一种跨膜丝氨酸蛋白酶Corin迅速裂解，Corin在心房心肌细胞的细胞外表面高度表达，并可将proANP切割成29个具有生物活性的氨基酸形式的成熟ANP和N末端脑钠肽前体。在正常生理状态下，ANP主要在心房细胞中表达，并作为前肽储存在心房肌细胞的胞质颗粒中，心室肌细胞仅分泌少量ANP。心房颗粒主要通过由血管内容量增加引起的心房壁拉伸来释放proANP，同时血管升压素也会刺激ANP的释放。ANP分泌并裂解成成熟的肽之后，进入冠状窦，并通过循环分布到其靶器官。

2.2 ANP的受体及功能

利尿钠肽受体主要包括A型利尿钠肽受体(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)，B型利尿钠肽受体(natriuretic peptide receptor-B，NPR-B)和C型利尿钠肽受体(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)。NPR-A和NPR-B是以环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)为胞内信使的鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)受体，因此它们也分别被称为GC-A和GC-B[6]。

在基础状态下，NPR-A在激酶同源结构域的N末端的4个丝氨酸和2个苏氨酸残基上被磷酸化。磷酸化对NPR-A的激活至关重要，而去磷酸化是对ANP长期暴露或蛋白激酶C激活反应的脱敏机制。

NPR-C是一种细胞表面受体，是无信号活性的清除受体，可通过受体介导的内化和降解过程清除循环NPs来控制局部NPs浓度。NPR-C是表达最广泛和最丰富的利尿钠肽受体，它在内皮细胞中占总ANP结合位点的94%。

NPR-A对ANP和BNP具有高选择性，NPR-B对CNP具有高选择性。ANP、BNP和CNP都能与NPR-C结合，但对ANP和CNP的结合亲和力要高于BNP。

2.3 ANP的生理功能

ANP与NPR-A的结合是调节正常稳态血压的关键。目前ANP的生理功能主要包括降低血压、抑制RAAS和SNS、调节细胞增殖等。实验表明，心房提取物的输注可导致肾脏中水和钠的快速排泄[7]。ANP作为循环激素参与血压和体液的调节。由心脏分泌的ANP迅速影响肾脏中水和电解质的排放，并对RAAS产生拮抗作用。据报道，它们还能阻止血管平滑肌细胞的生长和增殖以及血管纤维化。此外，ANP/NPR-A作用于心脏本身，抑制心肌肥厚和纤维化[6]。

2.3.1 降低血压

ANP及其受体NPR-A可通过急性作用于血管平滑肌细胞和慢性影响血管内皮细胞的通透性来调节血压。ANP通过将血管内积液转移到组织间隙来降低心脏负荷。ANP刺激主动脉、心室和肾脏内Ca2+/钙调素依赖性内皮型一氧化氮合酶，通过与NPR-A或NPR-C结合，产生更多的一氧化氮来松弛血管平滑肌细胞，达到降低血压的目的。ANP也通过抑制RAAS降低血管阻力。因此，ANP/NPR-A活性通过其舒张血管和扩充血容量的联合作用来降低基本血压水平。此外，ANP可松弛肺部气道和血管，从而抑制慢性缺氧引起的肺动脉高压。

2.3.2 抑制交感神经系统

ANP不仅调节压力反射机制，还可抑制SNS，增强迷走神经传入。ANP可通过降低压力感受器的激活阈值，减少神经末梢释放的儿茶酚胺及减少交感神经流出抑制外周血管中的SNS。SNS激活会降低迷走神经传入、抑制反射性心动过速和血管收缩，并导致平均动脉压持续下降。而ANP可通过调节神经节神经传递来减少交感神经外流。

2.3.3 抑制心肌肥厚

长期处于高血压或缺乏ANP对心脏生长的抑制都会导致心肌肥厚[8]。ANP可直接影响心脏，抑制心肌肥厚和纤维化。ANP可诱导心肌细胞凋亡，抑制成纤维细胞生长[9]。ANP通过抑制血管紧张素Ⅱ、醛固酮和内皮素Ⅰ，以及促炎因子和巨噬细胞浸润等炎症反应来抑制成纤维细胞的迁移和增殖[10-11]。ANP通过抑制cGMP介导的去甲肾上腺素诱导的Ca2+内流来抑制心肌细胞和成纤维细胞的生长。因此，ANP/NPR-A信号通路是抑制心肌肥厚和心肌成纤维细胞生长、增殖的重要调控因子。

3 ANP在HF中发挥的作用

在HF发生时，ANP的合成和分泌增加，随后通过激活NPR-A来抑制RAAS和SNS的激活，并抑制心肌肥厚及纤维化等病理过程。此外，ANP是HF有效的生物标志物，故检测血浆中的ANP水平有助于HF病理机制的研究[12]。

3.1 ANP抑制RAAS和SNS代偿性激活

在HF早期，RAAS、SNS等神经激素系统会出现代偿性激活，引起血管平滑肌收缩及水、钠潴留产生升压作用。ANP和BNP对RAAS和SNS有显著的拮抗作用。因此，NPs通过协调外周神经系统和中枢神经系统活动，抑制RAAS和SNS从而使体内液体和电解质保持相对平衡[13]。其中ANP通过减少血管紧张素Ⅱ诱导的肾近端小管水和钠的转运抑制RAAS[14]。ANP通过抑制cGMP的方式抑制肾小球旁细胞的肾素分泌，而不影响细胞内的Ca2+浓度。ANP还抑制肾小球中的醛固酮的合成，从而增强利钠作用并且减少细胞外液容量[15]。并且可抑制交感神经的活动来减少神经末梢儿茶酚胺的释放[16]，同时使迷走神经传入增加，从而达到抑制血管收缩的作用，进而增加HF发生时冠状动脉血液流量[14]。

3.2 ANP与巨噬细胞和细胞炎症因子

HF发生时会释放多种炎症细胞因子，ANP通过调节巨噬细胞分泌细胞炎症因子，其中白介素-1(interleukin，IL-1)是巨噬细胞产生的最有效的促炎因子之一，在HF中发挥着重要作用。

IL-1与HF密切相关。慢性缺氧条件下可诱导心肌细胞产生IL-1。在充血性HF患者中IL-1β和IL-1受体拮抗剂的循环水平升高。IL-1在体外[17]和体内均可通过降低β肾上腺素能反应性和心房心肌细胞的异常钙处理对心肌细胞诱导可逆的负性肌力效应[18]。同时，阻断IL-1可恢复钙稳态，减少炎症细胞浸润，改善心功能障碍[19-21]。研究发现，ANP可迅速抑制IL-1β前体的产生和IL-1β的释放，导致IL-1β前体和IL-1β数量下调，抑制在脂多糖刺激下的单核-巨噬细胞释放IL-1β，从而发挥免疫调节的作用[22]。

ANP可抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α。TNF-α通过与受体结合来发挥其功能。其通过TNF受体1参与HF的病理生理过程，而TNF受体2对心脏起保护作用。不断增加的TNF-α会减弱β肾上腺素能反应性，诱导细胞凋亡，破坏基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂之间的平衡，从而导致心室肥大、扩张和射血分数降低[23]。ANP还可通过抑制p38丝裂原蛋白活化激酶发挥抑制TNF-α合成的作用[24]。

4 ANP在HF中的临床应用

目前，ANP作为HF的特异性生物标志物已广泛应用于临床。在日本急性心力衰竭和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)诊断和治疗指南[4]中，血浆ANP水平被认为是HF诊断的Ⅰ级推荐，严重程度评估的Ⅱa级推荐和筛查的Ⅱb级推荐。代表性的药物有卡培立肽、沙库巴曲/缬沙坦等。

4.1 卡培立肽

卡培立肽是一种重组人ANP，鉴于ANP具有舒张血管和利尿的作用，卡培立肽被用于急性HF的治疗药物。据报道，ANP治疗严重HF患者可降低肺动脉楔压，增加卒中指数和尿量[25]。根据日本的急性和慢性HF的诊断和治疗指南[4]，对肺充血患者使用卡培立肽，对难治性HF患者同时使用强心剂和卡培立肽，均为Ⅱa类建议。在日本，卡培立肽已成功用于治疗HF多年[26]。输注卡培立肽已被证明可改善HF患者的临床状况和呼吸困难程度。一项18个月的随访分析还显示，除了标准治疗外，卡培立肽作为初始治疗输注72 h可降低再住院和死亡的风险[27]。

心脏手术会激活心血管激素系统，如RAAS，这会导致液体潴留和尿量减少。因此，人们认为NPs药物可能有利于接受心脏手术的患者，已进行了一些临床试验来评估这些药物在这类患者中的潜在益处。经研究调查了卡培立肽和奈西立肽(重组BNP)在心脏手术后高危患者中的疗效，一致报道为与安慰剂相比，卡培立肽和奈西立肽治疗增加了肌酐清除率和尿量，减少了利尿剂的使用[28]。其中一项研究[29]报告称，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受卡培肽治疗的患者术后血尿素氮和血清肌酐水平均下降。总的来说，这些研究证明了NPs治疗对心脏手术患者是有益的。

4.2 中性内肽酶

RAAS和SNS的激活与CHF的病理密切相关。NPs在功能上对RAAS具有拮抗作用，其作用方式是抑制心肌肥厚和心肌纤维化。因此，增强其效果的方法可作为CHF的新治疗方法。用于治疗急性HF的卡培立肽，是通过静脉注射方式给药，难以用于长期治疗CHF。近期，对NPs降解至关重要的中性内肽酶(neutral endopeptidase，NEP)作为CHF新的治疗靶点而备受关注[30]。

NEP是一种锌依赖的膜金属肽酶，可将ANP分解，是ANP的关键降解酶[31]。虽然抑制NEP可阻断ANP降解，提高ANP的生物利用度，保护心血管系统[32]。但临床研究发现，NEP抑制剂在抑制ANP降解的同时还会激活RAAS，导致血管紧张素Ⅰ/血管紧张素Ⅱ、肾上腺髓质激素等表达水平升高[33]。因此，可通过NEP与RAAS抑制剂联合使用，实现对ANP和RAAS的双重抑制，发挥最大作用，从而缓解HF症状。

4.3 沙库巴曲/缬沙坦

沙库巴曲/缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体-肾上腺素联合抑制剂，2014年PARADIGM-HF试验证实了沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)对射血分数降低性心力衰竭患者的有益治疗效果[34]。在推荐的标准治疗之外，接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的CHF患者死亡率和再次住院的风险较低。LCZ696的益处还包括改善HF症状。当在急性失代偿性HF的环境中进行测试时，沙库巴曲/缬沙坦导致作为神经激素激活和血流动力学应激标志物的N末端脑钠肽前体水平显著降低[35]。由于NEP参与多种肽(包括ANP)及相关途径的降解，最近的两项研究[36-37]阐述了沙库巴曲对酶底物的影响。重要的一点是，两项研究都报告了接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的受试者ANP显著且持续增加，这进一步支持了增加ANP循环水平对心血管疾病的长期治疗有益的观点。在治疗高血压方面，沙库巴曲/缬沙坦也比单独使用缬沙坦更有效[38]。一项针对亚洲盐敏感性高血压患者的多中心、随机、双盲、交叉研究[39]证明，沙库巴曲/缬沙坦的使用在28 d内可显著降低诊室血压和24小时动态血压。在使用血管紧张素受体-肾上腺素抑制剂治疗的第一天，降压作用伴随着利尿利钠明显增加。研究人员检测了心脏代谢性疾病患者中沙库巴曲/缬沙坦的代谢效应。后期分析发现，HF和糖尿病受试者在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后，血糖控制优于接受依那普利受试者；3年的随访过程中，与对照组相比，接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后，受试者糖化血红蛋白浓度显著降低且胰岛素或口服降糖药的使用也显著减少。在一组高血压和肥胖受试者中，8周的沙库巴曲/缬沙坦治疗增加了胰岛素敏感性和腹部皮下脂肪组织分解[40]。上述研究明确支持ANP在心脏代谢疾病中的治疗潜力。