连花清瘟制剂上市后临床再评价文献分析

张怡颖， 崔唐明， 许 吉

(上海中医药大学中医健康服务协同创新中心，上海 201203)

中成药上市后再评价的文献研究是通过获取、分析药品的相关研究文献，对药品的有效性、安全性、经济性等进行基于文献证据的综合评估，是中成药上市后临床再评价独立而又不可或缺的一部分[1]。连花清瘟制剂是由银翘散合麻杏石甘汤化裁而来[2]，目前有片剂、胶囊、颗粒3种剂型[3]。近年来，流行性感冒、甲型H1N1流感、手足口病、新型冠状病毒肺炎(COVID-19)等病毒性传染病高发[4]，连花清瘟制剂表里双解，清瘟解毒，宣肺泄热，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解热、调节免疫等多种功效[5]，多次在抗击病毒性传染病过程中发挥重要作用，是中华人民共和国卫生部发布的《流行性感冒诊断与治疗指南(2011版)》《人感染甲型H1N1流感诊疗方案(2009版)》推荐用药，也被国家中医药管理局列入《2012年乙型流感中医药防治方案》推荐用药，是我国应对传染性公共卫生事件的代表药物[6-8]。2020年1月27日，连花清瘟被列入国家卫生健康委制订的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》[9]，并在后面的诊疗方案中连续成为推荐药物。为了更好的指导临床用药，发掘潜在优势病种，促进中成药可持续化发展，本研究对连花清瘟制剂上市后临床评价相关文献进行整理研究，以期为药物再评价提供依据。

1 材料与方法

对CNKI中国学术期刊(网络版)中收录的国内公开发表的中文期刊进行主题检索，检索词“连花清瘟”OR“莲花清瘟”，纳入临床有效性、安全性、经济性相关文献，排除综述、新闻报道、动物实验等文献，检索完成时间为2020年10月23日。采用Excel软件对纳入文献进行统计处理，包括发表年份、作者、研究方法、有效率、适应症、不良反应等，CitespaceV软件进行知识图谱可视化分析，对作者、机构和关键词等信息进行共现分析、聚类分析。

2 结果

通过检索，共得到421篇相关文献，根据纳入、排除标准，人工筛选剔除152篇，最终获得269篇。其中，临床有效性文献258篇，安全性文献10篇，经济性文献1篇。

2.1 文献计量分析

2.1.1 发文量 早期关于连花清瘟制剂临床应用和探究的文献较少，在2010年发文量显著增长，达到了21篇，其中14篇为治疗甲型H1N1流感；2011年至2017年发文量有所波动起伏，维持在12篇以上；2018年至2020年发文量连续增长，截至2020年10月已达到28篇。结合2009年甲型H1N1流感爆发、近几年流行性感冒高发、COVID-19爆发可知，关于连花清瘟制剂的研究和发文量与上述事件均存在一定相关性，虽然其临床应用越来越广泛，但总体文献量仍有限。具体见图1。

图1 连花清瘟制剂发文量趋势(2005年至2020年)

2.1.2 作者和发文机构 269篇论文纳入共现图谱的作者共327名，涉及263家机构，分布广泛，采用CiteSpaceV软件绘制作者、研究机构共现图谱，结果见图2～3。由此可知，发文量较高的作者为复旦大学附属华山医院陈小东(3篇)、河北师范大学季振慧(3篇)、武汉科技大学附属华润武钢总医院王文菊(3篇)；图2中圆形节点代表研究学者，节点大小表示出现频次，节点间的连线表示作者间的相互合作，连线粗细代表合作强度，可知在探究连花清瘟制剂上市后再评价领域中的作者(如李宝法、张长青、付敏、白伟等)形成团队，但发文量有限，各研究团队之间缺乏联系和合作，核心作者团队尚未形成；广西河池市人民医院、武汉科技大学附属华润武钢总医院、河南省开封市传染病医院发文量最多，均为3篇，与该中成药研发生产机构关系密切的河北医科大学附属河北以岭医院、河北以岭医药研究院等机构发文共4篇，武汉市第九医院、武汉科技大学附属华润武钢总医院、武汉科技大学附属普仁医院之间存在合作，并且发文内容都与COVID-19有关；机构中介中心值均为0，机构之间合作较少，多为单独研究。

图2 连花清瘟制剂作者共现图谱

图3 连花清瘟制剂发文机构

2.1.3 关键词 高频次、高中心性关键词所表现出的研究主题是该领域研究热点[10]，统计纳入文献的全部关键词，合并语义相同的词语，如“连花清瘟”“莲花清瘟”合并为连花清瘟，“疗效”“临床效果”“临床疗效”“治疗结果”“治疗效果”合并为“疗效”，“儿童”“小儿”合并为“儿童”，出现频次排名前40的高频关键词见表1，共现网络见图4。由此可知，在疾病关键词中频次最高的为“流行性感冒”，其次为“急性上呼吸道感染”“手足口病”“甲型H1N1流感”“新型冠状病毒肺炎”，表明连花清瘟制剂临床应用广泛，涉及多种呼吸道疾病和传染性疾病；“儿童”频次也在前10，表明连花清瘟制剂应用人群广泛，其中儿童用药较常见。

图4 连花清瘟制剂关键词共现网络

在关键词共现网络的基础进行聚类分析，共形成31个聚类，其中排名前13者见图5，突现词见图6，可知早期(2009年至2012年)对甲型H1N1流感的研究较为热门，对手足口病、带状疱疹等疾病的探究主要集中在中期(2010年至2015年)，后期(2017年至2020年)支原体肺炎属于高被引关键词，但COVID-19的研究热点爆发暂未得到显示。以发表年份为X轴，聚类编号为Y轴，可形成2005年至2020年连花清瘟制剂研究热点时间线视图(图7)，可知在疾病治疗部分出现多种西药，体现了中西医结合的趋势；“发烧”“热毒袭肺”等关键词提示连花清瘟制剂在治疗高热症状时有较好的疗效。

表1 连花清瘟制剂频次分布

图5 连花清瘟制剂关键词聚类图谱

图6 连花清瘟制剂突现词

图7 连花清瘟制剂研究热点时间线图

2.2 有效性分析 对258篇有效性文献进行分析，按照疾病名称进行整理归纳，见图8。由此可知，连花清瘟制剂临床主要治疗呼吸道疾病，有219篇文献，占比85%，其中单独用药93篇，涉及6 599例患者，而联合用药165篇，涉及10 837例患者；治疗手足口病有17篇文献，占比7%，其中单独用药2篇，涉及98例患者，而联合用药15篇，涉及1 027例患者；治疗带状疱疹有5篇文献，占比2%，均为联合用药，涉及177例患者。

图8 连花清瘟制剂临床有效性文献分布

2.2.1 流行性感冒 流行性感冒是连花清瘟制剂说明书注明的临床适应症。本研究发现，有45篇是观察连花清瘟制剂治疗流行性感冒临床疗效的文献，其中31篇为单独用药，涉及2 604例患者，而14篇为联合用药，涉及779例患者，联用药物大多为磷酸奥司他韦或者抗生素；疗程以5～7 d较常见；剂量大多为儿童每次2粒，成人每次4粒，每天3次。

化莉等[11]观察连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦胶囊(51例)对比单用磷酸奥司他韦胶囊(51例)治疗流行性感冒的临床疗效，发现前者总有效率为96.1%，高于后者的84.3%(P<0.05)，并且退热时间、咽喉肿痛消失时间、咳嗽消失时间、周身酸痛消失时间明显缩短，表明该制剂不仅可有效改善患者发热、咳嗽、咽喉肿痛、周身酸痛等症状及体征，还能有效降低CRP水平，调节IL-6、CD4+/CD8+等免疫因子、细胞损伤标志物水平，促进免疫功能状态恢复。

2.2.2 甲型H1N1 连花清瘟制剂治疗甲型H1N1流感的临床文献共32篇，其中在2010年最多，达到11篇；单独用药有13篇，涉及433例患者，而联合用药有19篇，涉及828例患者，联用药物主要有磷酸奥司他韦、金荞麦片、热毒宁注射液等；疗程以3～7 d较常见；剂量大多为儿童每次2粒，成人每次4粒，每天3次。

刘更新等[12]采用随机对照方法观察连花清瘟颗粒(64例)与磷酸奥司他韦胶囊(60例)治疗甲型H1N1流感的临床疗效，发现前者在缩短病毒核酸转阴时间上与后者相当，并且对咳嗽、咽痛、乏力、全身酸痛流感样症状的改善程度更优。

2.2.3 手足口病 有17篇文献观察连花清瘟制剂治疗手足口病的临床疗效，其中单独用药有2篇，涉及98例患者，而联合用药有15篇，涉及1 027例患者，联用药物主要有单磷酸阿糖腺苷、利巴韦林、康复新液、更昔洛韦等；疗程以5～7 d较常见；剂量大多为1～3岁每次2 g，每天3次；3～7岁每次2～4 g，每天3次；7～12岁每次4～6 g，每天3次。

盛雄等[13]将对照组采用更昔洛韦注射液加水溶性维生素，治疗组在对照组基础上加用连花清瘟颗粒，发现2个疗程后治疗组总有效率为98.4%，高于对照组的80.3%(P<0.05)；连花清瘟颗粒可快速缓解发热、皮疹、口腔溃疡等主要的病症，明显缩短病程。

2.2.4 COVID-19 连花清瘟治疗COVID-19的临床文献共10篇，其中回顾性研究较多，随机对照试验相对较少；论文单位有6家在武汉；疗程以7～10 d常见；均为联合用药，涉及423例患者，联用药物大多为磷酸奥司他韦胶囊、阿比多尔、常规治疗(营养支持、对症治疗、抗病毒及抗菌药物等)。

吕睿冰等[14]收集COVID-19疑似患者101例，其中治疗组(63例)给予常规治疗联合连花清瘟颗粒，对照组(38例)仅给予常规治疗，发现治疗组发热、咳嗽、乏力症状消失率(分别为86.7%、55.6%、82.5%)均明显优于对照组(分别为67.7%、30.6%、58.6%)(P<0.05)；连花清瘟颗粒可明显改善发热、咳嗽、乏力、气促等症状，降低转重症比例。

2.2.5 其他 连花清瘟制剂在治疗带状疱疹[15]、小儿支原体肺炎[16]、小儿疱疹性咽峡炎[17]、扁桃体炎[18]、慢性阻塞性肺疾病(COPD)[19]等疾病时，同样具有显著疗效，并具有广谱抗病毒作用，对病毒感染性疾病，如甲型H1N1，手足口病，带状疱疹，COVID-19等都有一定防治作用。

2.3 安全性分析 连花清瘟制剂安全性分析文献有91篇，其中9篇专门报道其临床不良反应；82篇提及不良反应，其中14篇未具体说明症状或未明确例数。

2.3.1 用药情况 单用连花清瘟制剂不良反应的文献有42篇，而联合用药有49篇，其中奥司他韦制剂6篇，清开灵制剂4篇，注射用头孢呋辛钠3篇，左氧氟沙星制剂3篇，金荞麦片2篇，利巴韦林制剂2篇，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、抗病毒口服液、沙美特罗替卡松粉吸入剂、注射用单磷酸阿糖腺苷、注射用哌拉西林舒巴坦钠、藿朴夏苓汤、莫西沙星片、藿香正气滴丸、泛福舒胶囊各1篇，常规治疗或对症治疗等联合多种药物20篇。

2.3.2 不良反应分类及临床表现 连花清瘟制剂不良反应大多发生在首次服药后，单用、联合用药临床表现大致相同，主要表现均为胃肠道不适、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等，见表2～3，改为饭后服用或给予对症处理后消失或好转。另外，文献[20]报道1例过敏体质患者单用藿香正气水/胶囊或连花清瘟胶囊时未出现不良反应，但两药联用后出现胸闷、恶心、意识丧失、面色青紫、牙关紧闭、呼吸微弱等严重不良反应，值得关注。

2.4 经济性分析 药物经济学评价可对药物质量、疗效等与其成本作出综合判断，从而促进药物合理选择和使用，使患者以最小的经济负担获得最佳的治疗效，同时有助于高效、经济地利用医疗保健与卫生服务资源，更加合理配置有限的医疗资源[21]，但目前尚无专门针对连花清瘟制剂药物经济学的评价文献，仅有联合应用治疗流行性感冒成本-效果分析的报道。旷湘楠[22]比较了4种方案(利巴韦林联用1组板蓝根颗粒、2组连花清瘟胶囊、3组小柴胡颗粒、4组蒲地蓝消炎口服液)治疗流行性感冒的有效性和安全性，并采用药物经济学进行成本-效果分析，发现四者成本分别为48.31、52.65、67.83、71.78元/人，有效率分别为45.45%、49.12%、60.66%、45.00%；成本/效果比值(C/E)用于评价治疗方案的经济性，其数值越小，治疗效果越佳，经济性越好，结果显示1组板蓝根颗粒(1.062 93)、2组连花清瘟胶囊(1.071 86)C/E非常相近，但后者治疗效果更优，最终推荐利巴韦林联合连花清瘟胶囊作为为治疗流行性感冒的最佳方案。但鉴于相关参考文献的不足，还需更专业的药物经济学来评价连花清瘟制剂的经济性。

表2 单用连花清瘟制剂不良反应分类及临床表现

表3 联用连花清瘟制剂不良反应分类及临床表现

3 讨论

连花清瘟制剂上市后临床再评价文献的发文量从2010年开始显著增长，2011年至2017年呈起伏状态，2020年又明显增长，与2009年甲型H1N1、近几年流行性感冒高发、COVID-19存在一定相关性，即与呼吸道传染病发生密切相关；对连花清瘟制剂进行研究的机构非常广泛，但机构之间合作关系不密切，发文最多的作者也仅有3篇，核心作者团队尚未形成；相关研究热点主要集中在疾病、联合用药、有效性、不良反应等方面，可为之后的文献分析提供参考。

连花清瘟制剂对流行性感冒、新型冠状病毒肺炎、甲型H1N1、手足口病、带状疱疹等疾病均有疗效，近年来爆发的多起病毒性传染病均可列入中医“疫病”范畴。全方以麻杏石甘汤合银翘散为基础，配伍大黄、红景天、藿香，以“清瘟解毒，宣肺泄热”为治法，体现了中医药防治疫病的用药经验，既往实验发现它具有广谱抗病毒作用[23]及抗炎、抗菌、调节免疫的功效，并能改善退热、咳嗽、咳痰等症状，可发挥中医药多靶点、多环节、多途径的整体治疗优势[24]。另外，“流行性感冒”是连花清瘟制剂说明书中的适应症，但其他疾病是否能作为其新的适应症而补充进药品说明书尚不明确，还需要大量临床数据支撑。

连花清瘟制剂存在发生不良反应的可能，主要表现为胃肠道不适、恶心呕吐、腹泻、皮疹等。全方以清热解毒的寒凉药物为主，苦寒易损伤脾胃，可能会带来一系列胃肠道不良反应，尤其是空腹服用，对胃肠道刺激更明显，可能引起胃痛、呕吐、腹泻等症状[25]，建议临床医师提醒患者饭后服用以减少胃肠道不适症状，而脾胃虚寒患者则应慎用。患者如果为过敏体质或者有过敏史，对药物某种成分可能处于高敏状态，更加容易发生不良反应[20]，建议过敏体质患者谨慎用药。前期报道，连花清瘟制剂致肝损伤的成分有麻黄、大黄、薄荷脑、板蓝根，可能与药物引发的免疫制剂、药物自身及其代谢物的肝毒性有关[26]。

连花清瘟制剂与西药联合使用很普遍，后者主要有奥司他韦制剂、利巴韦林制剂等，展示了中西药联合用药治疗的优势[27-28]，但两者之间可能存在配伍禁忌，对尚未明确者需慎之又慎。因此，建议加大对连花清瘟制剂的安全性检测和临床观察，加强临床医师对中西医药物联合使用的培训，进一步完善药品说明书，明确其不良反应，保障患者安全用药。

临床医师使用连花清瘟制剂时，会根据患者年龄进行剂量调整，如治疗手足口病时1～3岁每次2 g，每天3次；3～7岁每次2～4 g，每天3次；7～12岁每次4～6 g，每天3次。另外，连花清瘟制剂说明书中的用法用量没有根据人群进行分类，其中颗粒剂为每袋6 g，故建议药企开展相关研究，调整产品剂量，以方便患者使用。

本研究仅纳入CNKI的期刊文献，具有一定局限性，目前也未见其他国家对连花清瘟制剂的研究。因此，建议中成药上市后应积极主动开展临床再评价工作，重视临床疗效、不良反应等信息的积累，通过循证医学研究总结分析，不断丰富、修订和完善说明书，从而更好地指导临床医师用药。