耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌联合给药方案对医院获得性肺炎疗效及安全性分析

回广飞， 马德宾， 栾 亮， 赵庆春

1.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016；北部战区总医院 2.药剂科；3.呼吸内科；4.检验科，辽宁 沈阳 110016

肺炎克雷伯菌是革兰氏阴性杆菌，作为一种条件致病菌，常常引起严重的医院内感染，尤其是呼吸道感染[1-2]。以往常将碳青霉烯类抗生素作为治疗肺炎克雷伯菌的最后武器，但随着抗生素的广泛使用，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌逐渐出现并在多地引起爆发流行。耐药的肺炎克雷伯杆菌(carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP)感染控制难度大，病死率高，已成为院内死亡的独立危险因素。目前，能够有效治疗CRKP的方法并不多，这是因为CRKP菌株对除替加环素和多粘菌素以外的绝大部分抗菌药物具有明显的抗性，该菌的出现造成临床抗感染药物选择困难，导致患者病死率增高，给临床抗感染和院内感染的控制带来了严峻的挑战。本研究旨在探讨替加环素联合氨基糖苷类药物或碳青霉烯类药物对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2014年1月至2018年12月于北部战区总医院诊断符合CRKP的HAP的80例患者为研究对象。其中，男性59例，女性21例。纳入标准：(1)符合HAP的临床诊断标准[3]；(2)CRKP参照《2012年美国疾病预防控制中心耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南》[4]，药敏试验至少对厄他培南、美罗培南或亚胺培南其中之一不敏感，且对头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌，对替加环素敏感；(3)符合替加环素联合碳青霉烯类药物或替加环素联合氨基糖苷类药物的治疗方案；(4)肺炎克雷伯菌感染的治疗时间>7 d；(5)年龄>18周岁；(6)临床资料完整。排除标准：(1)肺炎克雷伯菌的治疗无病原学的支持；(2)免疫缺陷；(3)严重肝功能不全(转氨酶指标>3倍)；(4)严重肾功能不全。根据治疗方案将患者分为氨基糖苷组(n=33)和碳青霉烯组(n=47)。氨基糖苷组中，男性27例，女性6例；平均年龄(69.52±19.84)岁；抗菌药物疗程(10.82±2.23)d。碳青霉烯组中，男性32例，女性15例；平均年龄(69.91±13.33)岁；抗菌药物疗程(11.51±2.07)d。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究为回顾性研究，方案经医院伦理委员会批准并同意免除知情同意。

1.2 细菌鉴定及药敏试验 应用VITEK-2Compact全自动微生物系统(梅里埃公司)鉴定肺炎克雷伯菌，应用最低抑菌浓度法判定细菌药物敏感性，并根据2016年临床和实验室标准化协会相关检验标准和操作规范判定，肺炎克雷伯杆菌对任何一种碳青霉烯类药物耐药即判定为CRKP。

1.3 治疗方案 氨基糖苷组：采用替加环素联合氨基糖苷类药物的治疗方案。替加环素(浙江海正药业有限公司)首剂100 mg，维持剂量50 mg，静脉滴注(每12 h 1次)。同时联合硫酸异帕米星注射液(日本旭化成)200～400 mg/d，静脉滴注；或同时联合硫酸阿米卡星注射液(山东方明)200～800 mg/d，静脉滴注；或同时联合硫酸依替米星注射液(无锡济民)200 mg/d，静脉滴注。碳青霉烯组：采用替加环素联合碳青霉烯类药物的治疗方案。替加环素(浙江海正药业有限公司)首剂100 mg，维持剂量50 mg，静脉滴注(每12 h 1次)；同时，联合注射用厄他培南(默沙东)1 g，静脉滴注，每天1次；或同时联合美罗培南(日本住友)0.5 g(每8 h 1次)或1.0 g(每6 h 1次)，静脉滴注；或同时联合注射用亚胺培南西司他丁钠(默沙东)500 mg静脉滴注(每6～12 h 1次)。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前、后的炎性指标[白细胞计数(white blood cell count，WBC)、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)]，以及病死率、细菌清除率、临床治疗效果。对两组患者的用药安全性进行分析，观察其腹泻、肾功能异常、凝血异常、恶心呕吐及皮疹等不良反应的发生情况。

1.5 疗效评价标准 疗效评价标准参照《抗菌药物临床应用指导原则》(2015年版)[5]。其中，无效：患者用药72 h后，临床症状和体征无改善，并且有加重的趋势；进步：经过治疗后，患者的临床症状及体征有所改善，且实验室检查相关指标向好的趋势发展，细菌学检查非阴性；显效：临床症状、体征、实验室检查等相关指标有两项好转，其余有明显改善；痊愈：无疾病相关临床症状，实验室检查等相关指标均为正常。

治疗有效率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%

细菌清除率=治疗后培养阴性例数/治疗前培养阳性例数×100%

2 结果

2.1 两组患者炎性指标比较 治疗前，两组患者WBC、CRP、PCT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的WBC、CRP、PCT均较治疗前显著下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后炎性指标比较

2.2 两组患者细菌清除率及病死率比较 氨基糖苷组的细菌清除率为36.4%(12/33)，高于碳青霉烯组的17.0%(8/47)，差异有统计学意义(P<0.05)。氨基糖苷组的病死率为18.2%(6/33)，低于碳青霉烯组的23.4%(11/47)，但两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组患者临床疗效比较 氨基糖苷组痊愈6例、显效8例、进步8例、无效11例，临床治疗有效率为42.4%(14/33)。碳青霉烯组中痊愈2例、显效16例、进步8例、无效21例，临床治疗有效率为38.3%(18/47)。氨基糖苷组的治疗有效率高于碳青霉烯组，但两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组患者不良反应发生率比较 氨基糖苷组发生腹泻1例、肾功能异常5例、恶心呕吐1例、皮疹1例，不良反应发生率为24.2%(8/33)。碳青霉烯组发生腹泻4例、肾功能异常7例、凝血异常1例、恶心呕吐1例、皮疹2例，不良反应发生率为31.9%(15/47)。氨基糖苷组的不良反应发生率略低于碳青霉烯组，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

本研究结果发现，氨基糖苷组的临床治疗有效率为42.4%，略高于碳青霉烯组的38.3%，但差异无统计学意义(P>0.05)。有相关专家共识[6]建议，当满足最低抑菌浓度≤8 mg/L时、大剂量给药、延长静脉滴注时间至2～3 h时，推荐使用包含碳青霉烯类的联合方案治疗CRE感染，碳青霉烯类被认为对CRKP感染有效[6-9]，即使菌株的最低抑菌浓度≥16 mg/L，高剂量美罗培南也具有临床疗效[7，10]。本研究结果显示，氨基糖苷组的细菌清除率为36.4%(12/33)，高于碳青霉烯组的17.0%(8/47)，差异有统计学意义(P<0.05)。目前，已有研究发现，含有氨基糖苷的治疗方案可以降低CRKP的病死率，尤其是对氨基糖苷敏感的患者[9-10]。也有研究报道，含碳青霉烯类、氨基糖苷类和替加环素类的联合治疗方案的临床反应无显著差异[10，13]。因此，针对CRKP感染，考虑其本身可选择的抗菌药物非常有限，制定抗菌方案时不可轻易排除有一定疗效但药敏报告处于中介或有一定抑菌圈的药物。虽然，亚胺培南和美罗培南对肺炎克雷伯菌均为耐药，但可以通过评价耐药程度、根据具体最低抑菌浓度值确定治疗药物，及根据药动学/药效学原理设定给药方案等方面，合理运用碳青霉烯联合替加环素这一方案治疗CRKP，特别当患者出现阿米卡星无法耐受的情况下，起到同等的治疗效果。由于本研究中纳入患者的时间有一定的跨度，CRKP的检出率及对常用抗菌药物的耐药率方面存在少许差异，此类原因可能会造成肺炎克雷伯菌对两组治疗药物的敏感度不完全一致。

本研究结果显示，替加环素联合氨基糖苷与联合碳青霉烯两组的总不良反应发生率分别为24.2%和31.9%，且以肾功能异常与腹泻较为常见，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与本研究中氨基糖苷平均用药剂量为200～400 mg/d，明显低于国外的15 mg/(kg·d)有关[14]。

本研究中调取长达5年的CRKP感染的住院患者，但最终仅有80例可纳入本研究中。虽然，目前CRKP耐药形式严峻、治疗难度大、检出率逐年呈现持续上升，但本研究机构总体的感染率仍低于国内平均水平[15]，以至于纳入研究的患者有限。本研究为非前瞻性研究，且样本量少，具有一定的局限性。因此，对于耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的HAP应仍有待前瞻性、多中心、大样本量、随机研究的进一步证实。

综上所述，对于耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的HAP，替加环素联合氨基糖苷与联合碳青霉烯的疗效相当，在病死率、临床反应、安全性方面无显著差异，但替加环素联合氨基糖苷细菌清除率更高。