肠道菌群失调与妊娠期糖尿病关系的研究进展

李格格，于慧，冯雪芹，付红伟，张凡勇

1.济宁医学院临床医学院，山东济宁 272067；2.济宁医学院附属医院产科，山东济宁 272000

近年来，妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的发病率逐年上升，严重威胁母婴安全。肠道菌群与宿主的物质代谢密切相关，大量定植于人体消化道内的肠道菌群，直接参与宿主的物质代谢。孕期是肠道菌群容易失衡的时期，由于孕期体内激素、免疫生化因子和新陈代谢的改变，人体微生物寄生的环境，如pH 值、湿度、温度、含氧量、微量元素等也在变化，这种改变会影响孕妇的肠道菌群。研究显示，GDM 患者肠道菌群中双歧杆菌、厚壁菌等益生菌菌落数量减少，肠球菌、肠杆菌等致病菌数量增加，炎症因子水平升高。有研究指出，GDM 的发生与肠道微生物的改变有一定关系。现从GDM 的肠道菌群变化、可能机制等方面，对肠道菌群失调与妊娠期糖尿病关系的研究进展综述如下。

1 GDM 概述

GDM 是指妊娠后首次出现或首次诊断的糖代谢异常，这是因为多种因素导致的胰岛素抵抗，使胰岛素代偿不足，从而使糖代谢紊乱，是妊娠期最常见的内分泌代谢障碍性疾病[1]。目前，GDM 在全世界各国报道的发病率在3%～20%，各种族之间的差异较为明显，我国GDM 的发病率约为15%[2]，但我国人口基数大，所以存在庞大的GDM 患病人群。随着人民生活水平提高以及国家三胎政策开放，数值可能进一步升高。GDM 会对孕妇和胎儿造成很多不良影响，如感染、产道损伤、产后出血、羊水过多、巨大儿和新生儿低血糖等，对母婴安全都构成较大威胁。近年来国内外的研究指出，GDM 的发病机制可能与肠道菌群失调以及其代谢产物有关[3]。

2 肠道菌群概述

人体胃肠道内寄居许多微生物，被统称为肠道菌群。在人类胃肠道内的微生物可构成一个巨大而复杂的生态系统。正常成年人体肠道内存在的微生物菌体约为100 兆个，有100～500 个不同的种类。人体健康与肠道内的微生物群结构息息相关。肠道菌群在漫长的发展变化中，经过个体的适应和自然选择，菌群中不同种类之间，菌群与宿主之间，菌群、宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个互相依存、相互制约的系统。因此，肠道微生物菌群以及它们的代谢物对机体的生命活动起着重要作用[4]。

3 GDM 与肠道菌群的关系

GDM 的发病机制目前不是十分明确，妊娠期由于激素水平、饮食习惯等变化，对肠道菌群造成影响是诱发妊娠期糖尿病的一个原因。平衡的肠道菌群对机体的稳态至关重要，当平衡状态被打破时，就会导致相关疾病发生或加重原有病情，肠道菌群失衡是多种疾病的根源。研究显示，GDM 患者肠道菌群中双歧杆菌、厚壁菌等益生菌菌落数量减少，肠球菌、肠杆菌等致病菌数量增加，炎症因子水平升高。有研究指出，GDM 发生与肠道微生物的改变有一定关系[5]，GDM 患者肠道菌群失调及其代谢产物可能从以下几个机制参与GDM 的发生发展。

①肠道菌群-内毒素与GDM：脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁外壁层中特有的一种化学成分，也是细菌内毒素的主要成分，它与肠道的完整性有很大关系。在机体处于稳态期间，肠道屏障可以有效阻止肠道菌群及其产生的毒素，如LPS 从肠道向循环转运。当GDM 患者因为高脂饮食或其他因素，导致肠道菌群失调，有益菌群比例明显降低，革兰氏阴性菌数量明显增加，肠道屏障被破坏，通透性发生改变，LPS 及其他的肠道毒素生成增多，进入循环，引起了内毒素血症[6]，单核巨噬细胞表面的CD14 和TLR-4 受体被激活，并作用于骨骼肌细胞和脂肪细胞，促进了炎症反应，并激活了丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）[7]，造成母体持续炎症，导致胰岛β 细胞坏死，胰岛素绝对分泌不足和胰岛素抵抗。

②肠道菌群-短链脂肪酸与GDM：短链脂肪酸是肠道菌群的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，它可以调节肠黏膜免疫系统和肠道系统[8]。其中大多数的短链脂肪酸都是由肠上皮吸收，它们能够直接影响到胰腺β 细胞的数目和功能。短链脂肪酸受体属于G 蛋白偶联受体，GPR41 和GPR43作为调节脂代谢和糖代谢的重要调控因子，可以直接被短链脂肪酸激活。其中，丁酸、丙酸与肠内L细胞上的G 蛋白偶联受体结合，从而促进肠道肽的分泌，如胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1），以及胃肠肽类激素酪酪肽[9]。丙酸能够与淋巴细胞上表达的GPR43 结合，从而保持肠道的免疫防御能力，而丙酸则是通过肠道吸收进入血液，大部分都被肝脏所代谢，从而减少血清中的胆固醇和葡萄糖含量；结肠上皮细胞的主要供能者是丁酸，它可以通过激活氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferators activated receptorγ, PPARγ)刺激GLP-1 的分泌，以及通过抑制中性粒细胞、效应T 细胞的募集和促进炎症的作用，提高调节性T淋巴细胞的数目及活力，以降低炎症反应，增强胰岛素敏感性[10]；另外可以通过激活β-氧化线粒体中的丁酸消耗肠腔氧气，从而保持肠道菌厌氧环境，防止某些兼性厌病原体增加肠道菌群失调引起短链脂肪酸生成下降，会造成胰岛β 细胞的损害导致胰岛素分泌减少，从而导致血糖进一步上升。

③肠道菌群-胆汁酸与GDM：肠道菌群、肠道和肝脏是促进胆汁酸转化和调控的重要因素，FXR 及TGR5，参与肝内胆汁酸的合成，以及肠道胆汁酸重吸收[11]，在脂质、葡萄糖和能量代谢中扮演着重要角色。FXR 通路：激活FXR 代谢通路以维持葡萄糖代谢的稳态。肠道菌群紊乱可使胆汁酸活化降低，游离胆汁酸以及次级胆汁酸产生均减少，FXR 受体激活减弱，导致糖代谢异常。TGR5 通路：肠道菌紊乱导致胆汁酸激活减少，游离胆汁酸以及次级胆汁酸产生减少，TGR5 受体激活减弱，导致BA-YGR5-cAMP-D2-T3 通路：BA 减少引起TGR5 受体激活被削弱，导致细胞内cAMP 水平降低，D2 激活减少；另一方面可以促使GLP-1 水平降低，胰岛素分泌减少，食欲增加，血糖升高[12]。

4 以肠道菌群为靶点在GDM 中的运用

①膳食纤维：膳食纤维具有调节肠道菌群、抗炎症、免疫、促进新陈代谢的作用，还能分泌短链脂肪酸，改善肠道屏障功能。添加高膳食纤维对于GDM 孕妇来说是有效的饮食控制手段，同时对妊娠期糖尿病的防治有重要意义[13]。不溶性纤维对肠道的蠕动有很大的促进作用，可溶性纤维的黏附力更强，可以延迟糖吸收。目前已有研究发现，高纤复合膳食纤维对GDM 孕妇的血糖有明显的改善作用，其中包括空腹血糖、餐后2 h 血糖以及糖化血红蛋白。膳食纤维还能减缓或减少小肠中某些碳水化合物吸收，从而使身体产生更多的胰岛素；另外，膳食纤维还能在大肠杆菌中发酵生成短链脂肪酸，从而促进肠道内微生物平衡，同时还可以促进胰岛素分泌[14]。所以较多食用总膳食纤维和不溶性膳食纤维不但减少炎症水平，还能减少GDM 的发生风险。

②益生菌：最常见的有益菌为双歧杆菌，而在糖尿病患者的肠道中，双歧杆菌的数目明显下降[15]。霍氏真杆菌将人体肠道内的膳食纤维转变成短链脂肪酸，这些短链脂肪酸可以促进机体的能量平衡，从而促进肠内糖的异生，并能维持葡萄糖稳态，以此来达到抑制胰岛素抵抗目的[16]。已有研究发现，添加益生菌可以改善孕妇的肠道菌群结构，通过口服益生菌，补充肠道有益菌，可以抑制有害菌的增殖，恢复肠道菌群平衡，改善糖、脂代谢，以及胰岛素抵抗。

③粪菌移植：粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT），是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。目前FMT 作为重建肠道菌群的有效手段，已用于难辨梭状芽孢杆菌感染等多种菌群相关性疾病的 治疗，并被认为是近年的突破性医学进展[17]。Wang H 等[18]用FMT 重建了食用高脂饮食和链脲佐菌素的2 型糖尿病小鼠肠道菌群，结果发现FMT 治疗后2 型糖尿病小鼠的血糖水平降低，胰岛素抵抗明显改善；同时用ELISA 法检测胰腺组织炎症标志物和免疫组化，提示炎症反应减弱。但是想要在GDM 患者中使用FMT，还需要大量的临床实验来证实这一观点。

5 小结

社会经济不断发展，我国“三胎”政策也逐渐完善，人类饮食习惯发生改变，GDM 已成为全球性的健康问题之一。肠道微生物作为人体最庞大、最复杂的微生物群落，与机体的生理代谢密切相关。孕妇肠道内促进糖尿病的菌群增多可造成机体物质代谢失调并发生慢性低度炎症，进而诱发GDM。临床可通过益生菌、高膳食纤维、FMT 等方式改变肠道菌群以防治GDM。