烧（创）伤患者凝血功能的研究现状

徐 雯 赵一璠（综述） 李萌萌（审校）

（1.解放军总医院第四医学中心麻醉科，北京 100048；2.山西医科大学麻醉学系，山西 太原 030000）

随着医疗技术的进步，烧（创）伤患者救治率明显提高。大面积烧伤患者的自身免疫反应、创伤后应激及液体复苏等因素对凝血功能的影响关乎救治成败。临床研究显示，烧（创）伤患者出现凝血功能障碍是其死亡的独立影响因素[1]；早期凝血功能的保护可明显降低大面积烧伤患者病死率[2]。本文对围术期烧（创）伤患者凝血功能变化的病理生理学机制及其防治措施进行系统综述。

1 烧（创）伤患者凝血功能改变的病理生理学机制

生理环境下，凝血和纤维蛋白溶解系统处于动态平衡，维持血液在血管内流动；当血管内皮损伤后，局部血管收缩，激活凝血系统形成血栓，以确保血管完整性。同时，生理性抗凝系统启动并与纤维蛋白溶解，防止血凝块增大和凝血过程蔓延。这种动态平衡至关重要，一旦被打破，将会引起出血或血栓形成风险增加。如创伤性凝血病（trauma induced coagulopathy, TIC）[3]就是严重创伤导致的，以机体凝血与纤溶系统失衡、出血及血栓形成高风险为特点的凝血障碍性疾病。烧（创）伤患者凝血功能的改变与烧（创）伤后组织炎性反应、微血管损伤及围术期应激等相关[4]。

1.1 组织损伤相关的凝血功能改变 烧（创）伤后组织损伤激活内皮系统、血小板和免疫系统，产生炎性介质，影响纤维蛋白原和凝血酶的生成，并损害血小板功能，导致凝血块形成不足，纤维蛋白溶解增加，进一步损害凝血功能。Szczesny等[5]在严重烧伤小鼠模型中发现，组织损伤影响线粒体DNA等内源性损伤相关分子模式（DAMP），释放双链RNA（dsRNA），与外源性病原体相关分子模式（PAMP）如脂多糖（LPS）和肽聚糖一起诱导血管通透性改变。血管内皮细胞因烧伤引起的组织损伤而被激活，内皮损伤导致血管通透性增加，使循环内液体渗漏、炎性反应加重，机体呈高代谢状态，并在急性期后持续存在，最终可能发展为全身炎症反应综合征（SIRS）[6]。SIRS与机体脉管系统和外周组织的免疫凝血病相关，驱动细胞因子风暴和炎症级联反应，白细胞募集到多个脏器，可能是多器官功能障碍综合征（MODS）的原因之一，并影响烧伤后组织修复、感染甚至死亡等不良转归[7]。Gibson等[8]发现，与健康受试者相比，87%烧伤患者伤后72 h出现类似SIRS样表现，炎症因子白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和补体激活标志物过敏毒素（C5a）升高，白细胞活化标志物可溶性L-选择素减少。炎性因子，特别是IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子早在2004年已被证实可促进机体凝血过程[9]，而补体激活参与机体凝血可能与接触系统有关。接触系统是由凝血因子Ⅻ（FⅫ）、血浆激肽释放酶（PK）和高分子量激肽原（HK）组成，HK将PK连接到FⅫ表面，两者相互切割成FⅫa和PKa并相互激活，PKa将FⅫa截短，消除其凝血潜力；补体1抑制剂（C1-INH）控制这两种酶，而FⅫ与组织型纤溶酶原激活物（t-PA）有同源性，一定程度上FⅫ和t-PA在生化上可互换，补体1抑制剂缺乏型遗传性血管性水肿（HAE-C1-INH）发作期，可见纤溶酶原激活，因此，补体激活作为全身炎性反应的另一重要标志，与凝血激活和纤溶酶激活密切相关[10]。以上研究是烧伤后早期（即复苏期）凝血功能激活的病理生理学基础。Lavrentieva等[11]对45例重度烧伤患者的研究发现，其血浆凝血酶原片段1.2（F1.2）、D-二聚体及凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)水平升高，而抗凝血酶（AT）浓度下降，提示凝血酶形成和纤维蛋白降解增加，AT消耗增加和血栓形成增强。烧伤后引起纤溶酶活化和纤维蛋白溶解，使患者血液循环中纤溶酶原水平降低，早期抑制纤溶酶激活能减少受损肌肉中核因子（NF-κB）信号传导，从而减轻SIRS的发展，而SIRS是烧伤患者血栓形成和MODS的关键驱动因素[8]。

1.2 微血管损伤相关的凝血改变 烧伤后炎性反应失调，微血管通透性增加导致弥漫性毛细血管渗漏，循环中蛋白质、电解质和血浆损失致低血容量性休克，器官灌注不足，组织缺氧是烧伤患者休克的主要原因[7]。长时间缺氧可致代谢性酸中毒，组织中乳酸堆积，人体酸碱缓冲系统紊乱，凝血酶活性被抑制，生成减少，血小板功能下降、加快纤维蛋白原降解，进一步影响患者凝血功能。在一项对37例重度大面积烧伤患者休克期凝血功能的回顾性研究中，对活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原降解产物(FDP)及总烧伤面积(TBSA)模型评分，应用受试者工作特征曲线(ROC)分析该模型的预测效果，结果显示最佳阈值为-0.879 4；评分高的患者，死亡风险显著增加。提示，休克期患者纤溶活性增强，凝血功能以促凝和凝血障碍为特征[12]。一项对129例大面积(＞50% TBSA)成人烧伤患者早期凝血病的研究发现，30%的患者烧伤后10 h内出现急性烧伤后凝血病(acute burn-induced coagulopathy,ABIC)，烧伤面积越大，微血管渗漏越严重，休克风险越高，其凝血功能障碍发生率亦随之增加[13]。烧伤面积也是衡量患者预后的重要指标。Taylor等[14]对美国烧伤协会国家烧伤资料库2000—2013年收治烧伤患者研究发现，烧伤面积每增加1%TBSA，住院时间增加1 d；并随年龄增长和吸入性损伤的存在而延长。Keyloun等[15]对158例烧伤患者回顾性研究还发现，吸入性损伤增加内皮功能障碍，与早期持续低纤溶相关。

1.3 围术期相关凝血功能的改变 围术期手术对患者凝血功能的影响是多方面的。烧（创）伤手术时间长，清创、切痂植皮、取皮等手术操作中有出血和渗血等显性和隐性失血，尤其在休克复苏期需补充大量晶体或胶体液，血液成分补充不足，将造成血液稀释，血小板、凝血因子和红细胞浓度降低，引起稀释性凝血病。而围手术期输血与患者静脉血栓发生相关。一项对脊柱外科手术患者荟萃分析发现，术中输血量与术后静脉血栓发生呈正相关[16]。另外，围术期患者体温与凝血功能直接相关。一项体外研究在不同环境温度下（37.0 ℃、32.0 ℃、24.0 ℃、18.0 ℃和13.7 ℃）观察健康志愿者血液样本，检测血栓弹力图和血小板功能变化发现，随温度降低，血小板功能明显下降[17]。Mitrophanov等[18]对健康志愿者血液标本作体外低温诱导，使其处于31 ℃、34 ℃、37 ℃环境中，进行凝血酶生成测定，发现体温过低，凝血酶生成开始时间和凝血酶峰值时间明显延长。烧伤后患者在救治中，要求损伤部位皮肤即刻冷却降温，加上转运就医过程中患者体温下降明显，受损皮肤体温调节功能丧失，同时机体处于受伤后持续高代谢状态，也进一步增加散热；随着液体复苏的开始，低体温发生率明显增加。Ziegler等[19]回顾性分析144例烧伤面积≥15%TBSA患者发现，60.3%的患者入院时体温低于36 ℃，其中31.9%的患者体温低于34.5℃；严重低体温与院内死亡相关。 烧伤患者围术期除稀释性凝血病外，低体温亦会加重其凝血功能紊乱。

2 烧（创）伤患者凝血功能监测

临床常用监测凝血功能的方法，包括常规凝血功能检测、血栓黏弹性检测及血小板检查，其中常规凝血功能检测包括凝血酶原时间（PT）、APTT、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体等。常规凝血功能检测费用较低，是临床筛查凝血功能异常的主要方法，但不能反映患者凝血功能的动态变化。

近几年，血栓黏弹性检测逐渐应用于临床，可及时检测患者凝血功能，包括血栓弹力图(TEG)和旋转血栓弹力图(ROTEM)，用于评估初始血凝块形成到血凝块溶解的血液动态变化过程，可在短时间内量化血凝块形成和降解过程，提供血块起始、进展、强度和纤溶数据[20]。目前国内多应用TEG，ROTEM在欧洲多见，虽然都是基于黏弹性实验，但其实验原理和参数设置不同，结果也不能互相比较。TEG是基于机电转导系统，而ROTEM则是基于光学检测系统。TEG中反应速率R值(min)与ROTEM中凝血时间CT值(s)均是指走线到达2 mm振幅的时间，代表参加凝血开始过程凝血因子的综合性作用；TEG中动力学时间K值(min)与ROTEM中凝块形成时间CFT值(s)均是指凝块振幅从R值或CT值达到20 mm所需时间；两者均有α角，指血凝块形成点到描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角；ROTEM中A10值是指CT后10 min达到的振幅，而TEG中没有此参数；TEG中最大振幅MA值(mm)与ROTEM中最大凝块硬度MCF值(mm)均是指血凝块的最大强度；TEG中LY30值(%)是达到MA后30 min发生的TEG曲线下面积减少百分比，而ROTEM中LI30值(%)是指检测到CT后30 min测量振幅时的剩余凝块百分比；TEG中LY60值(%)指达到MA后60 min发生的TEG曲线下面积减少百分比，ROTEM则无该参数；ROTEM中最大裂解率ML值(%)指测量期间相对于MCF达到的纤维蛋白溶解程度（凝块硬度损失百分比），而TEG中无该参数[21]。一项严重烧伤患者凝血功能的研究报道，烧伤后前两周，凝血酶生成速度和凝血酶峰值随时间增加而增加；伤后1周达到峰值，凝血酶生成测定和ROTEM均提示患者处于高凝状态，但常规凝血检测值仍在正常范围[22]。TEG和ROTEM用于烧（创）伤患者明显优于常规观察指标PT和APTT，尤其在围术期成分输血等方面可提供更为精准的指导意见[23]。由于其价格较贵，不作为常规凝血功能筛查指标，但在围术期患者中的应用已作为液体复苏和循环管理不可或缺的检测项目。

血小板检查包括血小板数量及血小板功能的检测，评估血小板质量及数量。一项回顾性研究发现，烧伤早期循环中血小板数量减少，并随着烧伤时间进程而变化[24]，这与烧伤后血小板活化、聚集及消耗，液体复苏致血液稀释等有关。Karki等[25]对157例20%～70%TBSA烧伤患者的研究显示，61.1%的患者发展为脓毒症，其伤后第1、3、7天红细胞体积分布宽度(RDW)、血小板计数和血小板比容值可预测伤后第3天患者病死率及脓毒症发生概率。一项590例烧伤面积≥30%TBSA患者120 d随访数据的回顾研究发现，死亡者第3天和第7天血小板体积分布宽度(PDW)和PDW/血小板比率显著高于存活者，是严重烧伤患者120 d病死率的独立危险因素[26]。对于既往患有出血性疾病、血小板减少症、血小板功能减退及需要长期使用抗血小板药物来治疗的患者，术前评估血小板功能很重要。

3 改善烧（创）伤患者凝血功能的措施

3.1 液体复苏中的保护措施 急性烧伤后患者贫血的病因是多方面的，包括创伤导致的失血、未愈合创面的慢性出血、手术切除区域和供皮区渗血、多次抽血进行实验室检查、造血功能降低、高代谢反应、复苏期血液稀释等，需要通过补充造血原料或输血来维持循环稳定，保护凝血功能[23]。2019年发布的欧洲创伤后大出血和凝血障碍管理指南（第5版）建议，对低血压的出血性创伤患者使用等渗晶体液（证据等级1A级）、平衡电解质溶液，并避免使用氯化钠溶液（证据等级1B级），考虑到对止血的不利影响，建议限制胶体液的使用（证据等级1C级）[27]。也有研究报道，烧伤患者早期应用新鲜冰冻血浆进行抗休克治疗，可明显降低患者病死率[28]。多项回顾性研究指出，烧伤面积、患者年龄、感染、手术等均是烧伤后患者输血的影响因素[4,29]。在比较烧伤患者不同输血策略的多中心双盲随机研究中发现，应用限制性输血策略（Hb＜70 g/L）的患者，转归明显优于自由输血（Hb＜100 g/L）患者，其术后肺炎、尿路感染、伤口感染、MODS等事件发生的概率及病死率有所降低，但在住院时间、ICU滞留时间、伤口愈合等方面无明显差异[30]。3.2 成分输血的使用 将全血分离成血液成分制品和血浆蛋白制品，根据需求输注相应血液制品，这一过程被称为成分输血，其在临床中的广泛应用明显提高了输血效率，节约了血液资源，减少了输血相关不良反应。

烧伤患者休克复苏期，稀释性凝血病与消耗性凝血功能障碍均导致凝血因子减少，及时补充凝血因子至关重要。一项荟萃分析表明，补充重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）可减少非心脏手术患者围术期失血，降低输血需求[31]。在烧伤患者大容量液体复苏中，储存血液的抗凝剂枸橼酸盐会通过螯合钙导致严重低钙血症，而钙离子在凝血级联反应中起着关键作用。正常输血诱导的低钙血症（Ca2+＜0.9 mmol/L 或血清总Ca2+＜1.87 mmol/L）需及时补充钙剂。Wang等[32]在一项关于583例髋部骨折老年患者的研究中发现，与正常患者相比，低钙血症患者总失血量明显增加，输血率增高。

烧伤患者血小板减少通常发生在烧伤后3～5 d。Pidcoke等[33]发现，烧伤患者存在功能性血小板缺陷。尽管术前凝血因子Ⅷ水平在正常值高限，手术过程中，凝血因子Ⅷ不断被消耗，血小板计数也会下降。一项针对100例失血性休克成人创伤患者的临床随机研究发现，补充精氨酸加压素可显著减少创伤后前48 h内输血量，减少深静脉血栓发生率，且不增加并发症及病死率[34]。

烧伤后患者的纤维蛋白原水平在伤后24 h内升高，并高水平持续数周[35]。氨甲环酸(TXA)目前在临床上广泛应用，它是一种合成的赖氨酸类似物，能竞争性抑制纤溶酶原，从而抑制其与纤维蛋白结合，降低纤维蛋白溶解度，提高血凝块的耐久性，减少出血[36]。

3.3 体温管理 在烧（创）伤患者凝血功能保护方面，体温管理不容忽视。烧伤手术中，通常依靠提高手术室内温度、空气加热装置、加热垫及静脉加温输液装置维持患者核心温度在36～38 ℃。有研究建议，对手术时间30 min以上的患者进行主动加温，以预防围术期低体温的发生[37]。而大面积烧伤患者，保持术中稳定的体温较困难，因为空气和温水循环等装置效能较差。2018年一项调查发现，北美洲98.1%的烧伤中心通过增加手术室环境温度来维持患者核心温度，且环境温度的提高也是降低烧伤患者基础代谢率的有效方法[38]。除以上常规温度管理外，Furrer等[39]对重度烧伤患者使用新型食管换热管(EHT)有一定临床效果，当使用EHT治疗时，患者体温以0.07 ℃/min(4.2 ℃/h)速度上升，但接受常规保温（包括空气加热装置、加热输液和过热手术室）时，体温却以0.03 ℃/min(1.8 ℃/h)的速度丧失。EHT更多的临床效果尚需进一步系统研究来证实。

综上所述，烧（创）伤患者凝血功能受多因素影响，对其病理生理学机制的了解、围术期凝血功能的精准监测及术中有效的体温保护，是提高烧（创）伤患者救治率、使患者早日康复的必要措施。