双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展

韩露，王德峰

骨质疏松症(osteoporosis，OP)患者全身骨量明显减少，骨小梁微结构遭受破坏，导致骨骼强度大大降低，骨折风险增加。临床可将OP分为原发性和继发性2种，其临床表现为骨痛、肌无力、脊柱变形、身材缩短及脆性骨折等，严重者会出现严重的继发性健康问题和最终死亡。OP影响着全世界约2亿人[1]，显然已成为重要的公共疾病之一，给社会带来沉重的生活压力和经济及医疗负担[2-3]。

尽管新型抗OP药物种类较多，但双膦酸盐(bisphosphonates，BPS)仍然是目前临床应用最广泛的一线抗OP药物，最近BPS再次被各国权威医疗相关指南推荐作为OP患者的首选治疗方案[4-7]。本文选取了几种常见的BPS，从它们生物学特性、药代动力学，以及此类药物治疗原发性OP的作用机制、给药方式、疗效及药物假期等方面，结合近年来的一些研究进行综述，以期为临床应用提供参考。

1 BPS的研究背景及进展

1.1 BPS的流行病学 根据2018年国家卫健委疾控局发布的流行病学调查结果显示，我国50岁以上人群OP患病率为19.2%，65岁以上人群OP患病率达到32.0%，而我国女性总体患病率明显高于欧美发达国家女性[8]。可见OP已经成为影响我国50岁以上人群的重要健康问题，中老年女性尤为严重。截至2010年，我国慢性骨质疏松性骨折的患者数量达233万，预测至2050年我国骨质疏松性骨折患病人数将会高达599万，相应的社会医疗费用支出将高达1 745亿元[9]。

1.2 BPS的生物学特性与作用机制 自19世纪以来，BPS首次作为防腐剂和络合剂合成出现在工业领域[10]。20世纪60年代后期，BPS被引入医学领域，用于治疗影响骨代谢的疾病[11]。BPS(骨架结构为P-C-P)是焦磷酸盐(P-O-P)的类似物，其中氧被碳取代，具有抑制骨吸收和促进骨生成的双重作用，以前者作用为主。BPS还可以与骨矿物质结合，积聚在活跃的骨骼重塑部位，抑制骨吸收；且因其P-C-P骨架结构类似于焦磷酸盐(P-O-P)，使得其对骨组织中羟基磷灰石具有高亲和力、化学稳定性和抗酶降解性，可抑制羟基磷灰石的溶解，来抑制钙化和减少骨吸收。BPS主要分为含氮的BPS(N-BPS)和不含氮的BPS(非N-BPS)，常见的N-BPS包括阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐等，非N-BPS包括依替膦酸盐、氯屈膦酸盐等。这两个基团之间的区别在于其中心碳黏附在R1或R2侧[12]。

1.3 BPS类药物的药代动力学 BPS目前临床多通过口服或静脉给药。BPS经口服3个月后可减少骨吸收，且骨生化标志物得到了正确表达，在继续BPS治疗后几乎保持不变。BPS静脉给药的生物利用度较口服高。BPS进入患者机体后40%～60%由骨骼吸收，也有一部分被软组织吸收(如肝脏、脾脏)。在骨吸收过程中可直接被破骨细胞摄取或继续附着于骨矿物质表面，且由于附着于骨矿物质表面的BPS在骨形成的过程中可嵌入骨骼内，所以BPS清除非常缓慢。而40%～60%未被骨组织吸收的BPS，因其P-C-P主链结构稳定，不发生水解，24 h内几乎完全以原形由肾脏排出，约0.5%的剂量将保留在肾组织中[13]。

2 BPS在治疗OP中的疗效分析

2.1 阿仑膦酸盐(alendronate，ALN) ALN已广泛用于OP的治疗，是治疗绝经后OP患者使用较多的药物[14]，因其可抑制骨形成，改变皮质内或皮质内骨中骨矿物质的积累作用，已获得FDA批准用于预防和治疗绝经后OP、类固醇诱发的OP、男性OP和骨佩吉特病等疾病[15]。Xu[16]在研究中评估了ALN治疗男性OP的临床疗效，结果显示,每日口服ALN 10 mg可以有效提高腰椎、股骨颈和全髋部位的骨密度(bone mineral density，BMD)，从而降低新椎体骨折的发生率。多项研究证实了ALN可明显降低椎体、非椎体、髋部骨折率[17-18]。事实上，ALN不仅在治疗OP方面疗效明显，同时可减少服用罗莫单抗患者的严重心血管事件发生。Asadipooya等[19]指出，虽然罗莫单抗在预防骨折方面优于ALN，但罗莫单抗组在第1年心脏缺血和脑血管事件发生率较高。ALN可降低服用罗莫单抗患者严重心血管事件的发生率。其机制可能为ALN可以抑制甲羟戊酸盐—胆固醇途径中的关键酶合成，即降低FPP合酶和胆固醇水平，从而减少脂质摄取、炎症和钙化，改善罗莫单抗的有害影响。但还需进一步研究来阐明其在心血管系统中的作用机制，罗莫单抗与ALN联用或可成为OP合并心血管疾病、老年OP患者的一种治疗方法。

2.2 伊班膦酸盐(ibandronate，IBN) IBN为预防和治疗绝经后OP的一线用药，其最大的特点在于既可口服也可静脉给药，静脉注射较口服治疗的效果更为明显[20]。研究表明，脊椎骨折的绝经后妇女使用IBN治疗3年后，可明显降低椎体骨折发生风险[21]，但对于其可降低非椎体骨折风险尚无相关证据。一项多元回归分析选取了34项研究，结论为受试者在1～5年期间，使用伊班膦酸钠治疗OP或BMD降低的时间越长，血清1型胶原C端端肽(CTX)水平越高，其疗效越好[22]。Eisman等[23]将患有OP的绝经后女性分为IBN组(每2个月2 mg组与每3个月3 mg组静脉注射)和安慰剂组(每日口服2.5 mg)，在为期2年的研究结束后，各治疗方案患者的腰椎BMD分别增加了6.4%、6.3%、4.8%。

2.3 利塞膦酸盐(risedronate，RIS) RIS是临床用途广泛的一种强效第三代含N-BPS。国内外有研究表明，RIS可增加BMD，且明显降低新椎体骨折发生风险[24-26]。有研究表明，伴有糖尿病、高血压和/或血脂异常的OP患者中，RIS在抑制骨转换和增加BMD方面显示出一定的安全性和有效性[27]。相似疗效同样存在于伴轻中度慢性肾功能不全的原发性OP患者中[28]。然而，因中度慢性肾脏病(CKD)患者较少，研究者提醒应谨慎解释。对于伴有CKD4期(肌酐清除率<35 ml/min)以上的老年OP患者，禁用BPS[29]。尽管RIS疗效众所周知，但众多BPS通过口服生物利用度相对较差。近年来有些可避开口服而通过皮肤、鼻腔和肺部等途径局部传递的新型给药制剂被研制出[30-31]，已在动物试验中均被证实具有较好的抗OP疗效，希望今后有更多的临床数据证实其可行性。

2.4 唑来膦酸盐(zoledronic，ZOL) 唑来膦酸是迄今为止较有效的第三代N-BPS，具有长期活性，相对较高的吸收率及安全性，不依赖于性别，对OP患者具有明显的抗再吸收作用，给药方式为每年静脉注射给药5 mg，因而患者的治疗依从性较好，是《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017版)》[32]推荐的首选骨吸收抑制药之一。Black等[33]的临床试验证明，与安慰剂相比，ZOL治疗3年后可大幅降低脊椎椎体及髋部骨折的发生风险。尽管ZOL已被批准应用于临床治疗OP多年，但目前它的最佳给药方案尚不完全确定。有研究显示,与继续使用该药9年的患者相比，6年后停止使用ZOL治疗的患者的骨转换标志物无明显增加。因此Black等[34]建议，接受6年ZOL治疗的患者不需要继续再使用长达3年的药物。Grey等[35]在早期临床研究中发现，静脉注射ZOL 1 mg和2.5 mg可产生至少2年的抗吸收作用，并且给药2年后2组ZOL诱导的骨骼效应相似。在后期研究中还发现，对绝经后骨质减少妇女静脉注射ZOL 1～5 mg，其抗再吸收活性，至少可持续3年[36]，有助于增加绝经后女性BMD，降低骨折发生风险[37-38]。另外，对于骨折风险较高的患者，持续治疗可降低脊椎骨折发生风险[39]。

3 BPS的不良反应

3.1 急性期反应(acute phase reaction，APR) APR指轻、中度的流感样症状，如恶心、发热、疲劳、肌痛、关节痛和骨痛加剧等，常在患者静脉注射BPS类药物后产生[40]。该症状呈自限性，通常在3 d内消失。治疗通常旨在缓解症状，并且复发率通常随着后续给药而逐渐降低(风险从第1次输注时的30%下降到随后输注时的不到7%[41])。建议首次静脉注射BPS的患者使用非甾体消炎药进行预先给药[42]。

3.2 非典型股骨骨折(atypical femur fracture，AFF)

AFF常见于长期服用BPS的OP患者[43]，可能先发生于腹股沟疼痛，也可能发生在双侧[44]。位于股骨近端或中段[45]，且发生概率随着治疗时间的延长而增加，停止治疗后发病风险迅速下降[46]。虽然BPS导致的非典型骨折很少见，但在临床应用中应充分考虑AFF的风险，并评估其合理用药及剂量[47]。研究发现，BPS使用时间越长，AFF发生风险越大[48]。也有报道显示，在现有BPS类药物中，口服ALN时AFF发生率更高[49]。

3.3 BPS相关颌骨骨坏死(bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws，BIONJ) BIONJ发生于服用过BPS且无颅面放射史的患者，其颌骨骨暴露时间超过8周[50-53]。疼痛是暴露的骨骼是最常见的临床表现，发生率为1∶10 000～1∶100 000[44]。虽然发病罕见，一旦发生却是严重的潜在危害，需早期识别。在高危患者开始使用BPS之前，建议进行牙科检查和治疗[54]。在计划进行牙槽手术时应停止使用BPS[52]。

3.4 上消化道不良反应 该反应常发生于口服BPS患者中，上腹部疼痛或恶心、呕吐等症状较为多见，最严重者可见糜烂性食管炎，正确使用、口服BPS可能有助于降低上消化道不良反应发生风险。建议服药时用>200 ml的水送服，服药后尽量保持自然站立或使上半身处于直立状态30～60 min[32]。另外还需评估患者潜在的胃肠道疾病发生风险，可预防性使用质子泵抑制剂。

3.5 肾毒性作用 静脉注射BPS时，大量钙离子与BPS结合形成的复合物易集聚于肾内，引起肾损伤。口服BPS需通过胃肠吸收入血，其时间明显慢于静脉注射，因此可很大程度地降低其带来的肾脏毒性[54]。对于肌酐清除率低于30～35 ml/min的患者，不建议口服或静脉注射BPS[44]。

3.6 眼部的不良反应 根据世界卫生组织国际药物警戒数据库显示，BPS是与药物诱发葡萄膜炎相关的最常见药物类别，占报告病例的四分之一以上[54]。加拿大一项研究指出，与未使用BPS患者相比，首次使用BPS的患者葡萄膜炎的相对危险度为1.45，巩膜炎的相对危险度为1.51[55]。2例首次静脉滴注BPS后患有急性前葡萄膜炎的受试者在首次输注18个月和36个月后接受了再次激发，经过第2次和第3次静脉滴注BPS前后的仔细评估，受试者均未出现眼部问题。故考虑与BPS相关的炎症性眼病可能是首次静脉输注治疗时广泛报道的APR的一部分[56]。

3.7 心房颤动(atrial fibrillation，AF) 有大型早期临床试验，如骨折干预试验和HORIZON-Pivotal骨折试验报告显示；BPS与AF发生风险增加相关[57]。Kim等[58]对口服和静脉注射BPS的随机安慰剂对照试验中的不同心血管事件进行了荟萃分析，总体结论为，虽然BPS对心血管事件发生风险没有有利或有害影响，但静脉注射ZOL的患者发生AF的风险可能略有增加。Kirchmayer等[59]最近的一项基于人群的嵌套病例对照研究证实心血管风险没有增加，没有发现口服BPS治疗的患者与非使用者相比AF风险增加的证据。最新研究数据显示，BPS可通过抑制纤维化心肌重构而起到抗心律失常的作用[57]，因而BPS与AF之间的关联存在争议。

4 药物假期研究现状

药物假期是连续使用BPS治疗后停止治疗的时期，其基本原理是利用残留的BPS来发挥抗骨折作用，同时阻止药物的持续累积，并可能减少不良事件(AFF、BIONJ等)的发生，药物假期还可以减轻患者药物负担，尤其对于老年患者。虽然在低至中度骨折风险患者的治疗中，经BPS治疗后开始药物休假已被普遍接受，但关于最佳持续时间仍存在争议[52]。欧洲女性与男性更年期协会(EMAS)临床指南与英国骨质疏松诊断和治疗(NOGG)临床指南均建议对于ALN治疗超过5年或ZOL治疗超过3年的患者，应考虑停用BPS，并在停用后1～3年及新发骨折时重新评估患者骨折风险、新发骨折及BMD等[60]。中国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》[32]建议对口服BPS连续治疗5年或静脉注射BPS连续治疗3年的患者提出重新评估药物的长期疗效、安全性和特定患者的骨折发生风险，如为低骨折风险，可优先考虑停用BPS实施药物假期；如骨折发生风险仍高，可以选择继续长期使用BPS或换用其他抗OP药物。由于遗传、饮食和环境的差异,中国人群和其他国家人群对BPS的反应不同，也应考虑个体化策略[32]。药物休假的适当持续时间可能受治疗的初始时间和浓度、药物保留药理学、BMD和跌倒风险以及患者特征(如骨骼大小)等影响。未来的研究需要通过药物假期长度来检查骨折风险，考虑这些因素如何改变骨折风险，从而形成患者和治疗特定的药物假期时间框架[61]。

5 总结与展望

综上所述，BPS的抗骨折效果明显，可有效增加BMD、降低骨折发生风险。虽然未来可能有更多新型的安全有效的防治OP的药物被不断开发并用于临床,但现阶段BPS仍然是目前临床应用最广泛的抗OP药物之一。尽管总体上BPS可有效防治OP,但对于BPS药物假期持续时间及重新启动治疗条件等诸多问题尚无明确指南或专家共识说明。但我们相信会有越来越多的药物基础医学试验与药物临床研究会在将来一一做出解答，从而指导临床医生为OP患者制定最有利的用药方案，在保证药物疗效的同时，最大程度地减少不良反应，以促使患者获得最佳的抗骨折疗效。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。